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机器学习技术适用于筛查轻度创伤性脑损伤的患者
1中国医学科学院牛津研究所，牛津大学，牛津大学，牛津大学，牛津大学，英国2号，纳菲尔德医学系，牛津大学牛津大学，牛津大学，牛津大学，英国3英国感染与免疫学和免疫与移植研究所，UCL，UCL，伦敦，伦敦，金dom，Kingdom，4个皇后和分子医学学院，英国皇后科学院。 London, United Kingdom, 6 Departments of Molecular Medicine and Neuroscience, The Scripps Research Institute, San Diego, California, United States of America, 7 Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences, The Scripps Research Institute, San Diego, California, United States of America, 8 The Pirbright Institute, Woking, United Kingdom, 9 Department of Virology II, National Institute of Infectious Diseases, Tokyo, Japan, 10东京科学大学应用生物学系，日本诺达，11个研究中心，日本东京国立传染病研究所，日本东京，12个呼吸医学部和牛津卫生研究所，牛津生物医学研究中心，诺夫菲尔德医学院，牛津大学，牛津大学，牛津大学，牛津大学，美国联合王国，美国牛津大学。
靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶的共价抑制剂抑制病毒复制
不是疫苗针对的，很可能会在抗疫苗的菌株上活跃。尽管有很大的作用，雷姆斯维尔，mol-nupiravir和paxlovid，它由Nir-Matrelvir和Ritonavir的共同严重组成，但仍然是唯一批准用于治疗SARS-COV-2的FDA小分子药物，并且只有Marginal Clinical Implatike。1,2因此，尽管有显着性，但仍然需要开发可以有效治疗SARS-COV-2的药物。SARS-COV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是开发小分子药物的有吸引力的靶标。PLPRO在病毒复制中起着至关重要的作用，其抑制作用可防止细胞中的病毒复制。3 - 7此外，PLPRO抑制了干扰素的产生，这对于安装针对SARS-COV-2的免疫反应至关重要。PLPRO裂解肽序列LXGG，它存在于未成熟的SARS-COV-2病毒多蛋白中的3个位点中。PLPRO催化从未成熟病毒多蛋白中释放出三种非结构性蛋白，称为NSP1，NSP2和NSP3。NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，PLPRO抑制细胞中SARS-COV-2复制。3,5,8 PLPRO还切割包含序列RLGGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（UB）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。PLPRO具有显着的de液化和去泛素化活性和PLPRO的抑制可诱导病毒感染细胞的产生，这应该导致
人类引物在复制具有反向重复序列的 DNA 时需要复制蛋白 A
此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.03.11.584335 doi：bioRxiv preprint
癌症中的大串联重复来自1个转录和DNA复制碰撞2
尽管癌症中的体细胞结构变化含量丰富（SV），但其形成的基本分子21机制仍不清楚。在这里，我们使用6,193个全基因组测序22个肿瘤来研究转录和DNA复制碰撞对基因组不稳定的贡献。在三个独立的泛伴侣队列中对稳健的SV签名后24，我们检测到转录依赖性的复制链偏置，转录的预期足迹-25复制碰撞（TRC），在大型串联复制（TDS）中。大型TD富含26个雌性的胃肠道和前列腺癌。它们与TP53，CDK12和SPOP中的27例患者生存和突变有关。灭活CDK12时，细胞28显示出更多的TRC，R-loops和大型TD。抑制G2/M检查点29蛋白（例如WEE1，CHK1和ATR），有选择地抑制30 CDK12中缺乏细胞的生长。我们的数据表明，由于TRC而引起的癌症形式的大型TD，它们的存在可以用作预后和治疗的生物标志物。32
ATR，DNA损伤激酶，调节Leishmania Major
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月13日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2025.01.13.632695 doi：Biorxiv Preprint
癌症突变聚集在一组蛋白质组装体上，以预测对复制压力的抵抗力
DNA 复制是细胞分裂和增殖的核心，涉及数百种蛋白质之间紧密协调的功能（1、2）。尽管复制机制非常精确，但它面临着来自内在和外在因素的挑战（3）。这些挑战可能导致复制叉停滞、DNA 断裂、复制精度降低以及其他统称为 RS 的因素（4）。因此，细胞进化出了一种强大的 RS 反应，可激活 DNA 损伤修复信号或诱导细胞死亡，以维持细胞群内的基因组完整性（5-9）。由于持续的增殖信号和/或 DNA 修复缺陷，癌细胞会经历持续的复制压力（10、11），使其强烈依赖 RS 反应。这种依赖性的结果是复制压力成为癌症治疗中可利用的治疗弱点（12、13）。许多癌症疗法利用复制压力来消除癌细胞，使用多种 RSi 机制（补充图 S1）。经典化疗药物通过直接影响 DNA 完整性来诱发 RS。
DNA合成的空间映射揭示了人类复制纳米结构的动力学和几何形状
†这些作者同样贡献了 *对应：bennie.lemmens@ki.se摘要DNA复制对于生活至关重要，并确保了遗传信息的准确传播，这在癌症发育和化学疗法中受到了严重干扰。虽然DNA复制在时间和空间中受到严格控制，但缺乏可视化和量化3D人类细胞内复制动力学的方法。在这里，我们引入了3D空间测定，以进行复制动力学（3D Spark），这是一种实现DNA合成动力学的纳米级分析的方法。3D Spark与超分辨率显微镜相结合，以检测，分类和量化单细胞中的复制纳米结构。通过将免疫荧光技术与基于化学的新生DNA标记和荧光核苷酸衍生物转染的转染相结合，我们绘制了与已建立的复制蛋白，局部RNA-蛋白辅助蛋白或大型亚核域相关的多色DNA合成事件。我们证明了化学治疗，CDC6癌基因表达和染色质组织者RIF1的尺寸，相对丰度和空间排列的定量变化。3D Spark的灵活性，精度和模块化设计有助于弥合空间细胞生物学，基因组学和基于2D纤维的健康和疾病的复制研究。引言DNA复制是一个基本的生物学过程，对于细胞增殖，基因组稳定性和整体生物体健康至关重要。它确保每个细胞周期一次完全，准确地重复基因组，并遵循定义的时间和空间顺序，称为复制时序（RT）程序。该程序在脊椎动物物种中是高度保守的（Masai和Foiani，2017年），并引起在早期，中期和晚期S-相细胞中观察到的特征复制焦点模式
研究NSP15氨基末端结构域在NSP15功能，病毒复制和发病机理中的作用
图19。筛选病毒感染期间的内向功能丧失...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................利用原位HA标签的NSP15病毒...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Interactions Between Nsp15 and RTC Co-factor Nsp8 were Not Disrupted by the E3K Mutation ........................................................................................................... 64 Figure 22.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。 .................................................................... 65 Figure 23. NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24. MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。 MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26. Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27. SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。.................................................................... 65 Figure 23.NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24.MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26.Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD突变体在IAT2中诱导早期，稳健的ISG表达。............................................................................................................................. 71 Figure 29.丧失内向活性的丧失会引起感染BMDMS的转录组轮廓的急剧变化。............................................................................................ 72 Figure 30.NSP15突变病毒在BMDM感染过程中诱导了几种IFN和DSRNA传感器基因的表达。......................................................................... 73 Figure 31.在NSP15突变病毒感染期间，参与坏死途径的基因被上调。................................................................................................... 73 Figure 32.NSP15突变病毒诱导ZBP1依赖性坏死性................................................................................................................................................................................... 74图33。Nsp15 Mutant Viruses Induce ZBP1-independent Apoptosis and Necroptosis ....................................................................................................................................... 76 Figure 34.C57BL/6 Mice Infected with Nsp15 NTD Mutant Viruses Do Not Lose Weight ....................................................................................................................................... 77
EPAC1对AM-001的药理抑制可阻止细胞中的SARS-COV-2和ANPAREZA病毒复制
摘要：COVID-19大流行的特殊影响刺激了对抗病毒分子的强烈搜索。宿主靶向的抗病毒分子具有呈现广谱抗病毒活性的潜力，并且被认为选择抗性病毒的可能性较小。在这项研究中，我们研究了AM-001施加的抗病毒活性，AM-001是EPAC1的特定药理抑制剂，这是一种由环状AMP（CAMP）直接激活的宿主交换蛋白。cAMP敏感的蛋白质，EPAC1调节了各种生理和病理过程，但其在SARS-COV-2和流动性中的作用尚未研究。在这里，我们提供的证据表明，EPAC1特异性抑制剂AM-001在人肺Calu-3细胞系和非洲绿色猴子Vero细胞系中对SARS-COV-2发挥有效的抗病毒活性。我们观察到浓度依赖性抑制SARS-COV-2传染性病毒颗粒和病毒RNA在AM-001处理的细胞的上清液中释放，这与对细胞活力的显着影响无关。此外，我们将AM-001鉴定为Calu-3细胞中流胞病毒病毒的抑制剂。完全将EPAC1抑制视为对病毒感染的有希望的治疗靶标。
在考古热门barophilus
摘要基因组DNA复制的基础的机制最近在古细菌中受到了挑战。的确，复制的起源缺乏对生长没有有害影响，这表明复制起始依赖于同源重组。重组依赖性复制（RDR）似乎基于重组酶RADA，当未检测到起始起源时，这是绝对要求的。这种灵活性在启动复制及其在自然界中使用的程度的起源尚待理解。在这里，我们遵循Barophilus热门菌的整个生长阶段的DNA复制过程。我们结合了深层测序和遗传学，以根据生长阶段阐明oric利用的动力学。我们发现，在t. barophilus中，使用oric从滞后到对数阶段中间的使用减少，然后在进入固定相时逐渐增加。尽管Oric没有不可或缺的性能，但RADA确实表现出了重要性。值得注意的是，敲低突变菌株首次确认了RADA在RDR中的关键作用。因此，我们证明了oric利用和同源重组之间存在紧密组合，以启动沿着生长阶段的DNA复制。总体而言，这项研究表明了多样化的生理状态如何影响DNA复制的启动，从而提供了有关环境感应可能如何影响这种基本生命机制的见解。