这项研究确定了融合在线粒体DNA(mtDNA)修复中融合中的生理作用,并突出了其与FUS相关神经退行性疾病的发病机理(如杏仁型侧面硬化症(ALS))的影响。内源性FUS与MTDNA连接酶IIIα(MTLIG3)相互作用并募集到线粒体内的DNA损伤位点,这对于维持健康细胞中MTDNA修复和完整性至关重要。使用ALS患者衍生的FUS突变细胞系,转基因小鼠模型和人尸检样品,我们发现FUS功能损害阻碍了MTLIG3的维修作用,从而导致mtDNA损伤和突变增加。这些改变会导致线粒体功能障碍的各种表现,特别是在与疾病病理学有关的压力状况下。重要的是,在患者衍生的诱导多能细胞(IPSC)中纠正FUS突变可保留mtDNA完整性。类似地,引入人DNA连接酶1的焦油恢复了FUS突变细胞中的修复机制和线粒体活性,这表明潜在的治疗方法。我们发现FUS在线粒体健康和mtDNA修复中的关键作用,为线粒体功能障碍在FUS相关运动神经元疾病中的线粒体功能障碍提供了宝贵的见解。
C9ORF72基因中的GGGGCC 24+六核苷酸重复膨胀(HRE)是肌萎缩性侧向硬化症(ALS)和额颞痴呆(FTD)最常见的遗传学原因(ALS),致命的神经退行性疾病,没有治疗或不接受疾病的疾病疾病的疾病降低或不得已。神经元死亡的机械基础包括C9orf72单倍依耐酸,核中RNA结合蛋白的隔离以及二肽重复蛋白的产生。在这里,我们使用了腺相关的病毒载体系统来提供CRISPR/CAS9基因编辑机构,以实现从C9ORF72基因组基因座中移除HRE。我们证明了三种含有膨胀的小鼠模型(500 - 600重复)以及患者来源的IPSC运动神经元和脑类动物(450重复)的三种小鼠模型(450个重复)中HRE的成功切除。这导致了RNA焦点,多二肽和单倍耐酸的降低,这是C9-ALS/FTD的主要标志,这使得这是这些疾病的有前途的治疗方法。
图 1。描述运动排序和装袋程序的示意图。Shen 268 分割方案用于提取所有参与者的 fMRI 时间序列。执行清理时,如果其 rmsFD > 0.20 毫米,则在 fMRI 时间序列中识别出运动损坏的时间点 (T)。审查该时间点后,还会删除其前一个 (T – 1) 和两个后续 (T + 1, T + 2) 时间点。然后根据时间点的 rmsFD 值对其进行排序,并使用顶部 minTP 运动污染最少的时间点来计算功能连接(运动排序功能连接矩阵)。对于每个参与者,使用运动排序时间序列计算功能连接矩阵。使用清理后的时间序列执行装袋,方法是选择与预定义阈值(由 minTP 表示)匹配的受运动破坏最少的时间点(按其 rmsFD 值排序),并从 500 次迭代中的运动受限时间点中引导给定大小 TP 的样本(有替换地)并计算功能连接。对于每个参与者,平均装袋功能连接矩阵是通过对得到的 500 个功能连接矩阵(装袋功能连接矩阵)取平均值来计算的。
汉娜·谢伊布里奇(Hannah Scheiblich),1,2,3弗雷德里克·艾肯斯(Frederik Eikens),1,2,2,2 lena wischhof,2,3 Sabine Opitz,4 Kay J€ungling,5 Csaba csere´ P,6 Susanne V. Schmidt,Susanne V. Schmidt,1 1 Jessica Lambertz,7 jessica Lambertz,7 tracy Bellande,8 Balande,8 Bala's poeck Zs poote Zs po g po g po g po g po g s po po g'po。 Jasper Spitzer,1 Alexandru Odainic,1,9 Sergio Castro-Gomez,10 Stephanie Schwartz,10 Ibrahim Boussaad,11 Rejko Kr Kr€Uger,11 Enrico Glaab,11 Donato A.di Monte,2 Daniele Bano,2 a·da´m de´nes,6 Eike Latz,2,12 Ronald Melki,8 Hans-Christian Pape,5和Michael T. Heneka 2,11,11,12,12,13,14, * 1德国科隆的麦克斯·普兰克 - 衰老生物学生物学4神经病理学研究所,波朗大学,波朗大学,德国波恩大学5个生理学研究所I研究所,Westf€Alische Wilhelms-University M€UNSTER M€UNSTER M€UNSTER,M€UNSTER,M€UNSTER,UNSTER,UNSTR Franc¸ ois Jacob, CEA and Laboratory of Neurodegenerative Diseases, Fontenay-aux-Roses, France 9 Department of Microbiology and Immunology, The Peter Doherty Institute for Infection & Immunity, University of Melbourne, Melbourne, VIC, Australia 10 Institute of Physiology II, University Hospital Bonn, Bonn, Germany 11 Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, University of卢森堡,Belvaux,卢森堡12个先天免疫学院,大学医院波恩,波恩,德国波恩,13传染病和免疫学系,马萨诸塞大学,美国马萨诸塞州医学院,马萨诸塞州伍斯特大学,美国马萨诸塞州,美国马萨诸塞州14铅接触。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.029
荒野地区的传统搜索和救援方法可能很耗时,并且承保范围有限。无人机提供更快,更灵活的解决方案,但是优化其搜索路径对于有效操作至关重要。本文提出了一种新型算法,使用深厚的增强学习,以在荒野环境中为无人机创建有效的搜索路径。我们的方法利用概率分布图的形式利用了有关搜索区域和失踪人员的先验数据。这使策略可以学习最佳的飞行路径,以最大程度地提高找到失踪人员的可能性。实验结果表明,与传统的覆盖计划和搜索计划算法相比,我们的方法在搜索时间方面取得了重大改进,这一差异可能意味着在现实世界中的搜索操作中,与以前的工作不同,我们的方法在现实世界中的搜索操作中,我们的方法还包含了近距离的行动空间,从而使群落启用了更多的细微差别飞行模式。
(h)但是,该国对水泥的需求仍然很强劲 - 受私人和公共基础设施项目的驱动。同样,该公司在市场上拥有强大,知名,高质量和公认的品牌,并且由于随之而来的流动性限制,通常无法满足需求。在同一静脉中,经营模型的变化回到了自己制造的熟料中的集成模型 - 由有效的运营窑炉锚定,将使成本降低到足以获得可持续的利润和贬低廉价进口竞争的水平。这将与其他重组计划一起 - 在财务上和组织上,将导致企业恢复。,该业务已经进行了,今年早些时候,一项员工合理化练习的成本为70万美元,导致每月运营成本显着降低。
神经前体细胞(NPC)在几种神经系统疾病中移植的有益作用已很好地确定,它们通常是由免疫调节和神经营养分子的分泌介导的。因此,我们调查了代表女孩严重智障原因的RETT综合征(RTT)是否可能受益于基于NPC的治疗方法。使用体外共培养,我们证明,通过感知病理环境,NPC分泌的因子诱导MECP2典型的形态学和突触缺陷的恢复,典型的MECP2有效神经元。在体内,我们证明了RTT小鼠中NPC的脑内移植显着改善神经功能。为了揭示了介导的益处的分子机制,我们分析了移植动物的转录范围,并揭示了干扰素γ(IFNγ)途径的可能涉及的可能涉及。因此,我们报告了IFNγ挽救突触缺陷的能力,以及MECP2降低模型的运动和认知改变,从而将这一分子途径作为RTT的潜在治疗靶标。
阿尔茨海默病 (AD) 是一种严重的神经退行性疾病,影响着全球数百万人。淀粉样β蛋白 (A β ) 的积累是该疾病的早期关键标志,因此是了解病理生理学和治疗的重要目标。最近的临床试验表明,使用抗 A β 抗体治疗的 AD 患者的认知和功能衰退减缓,这确实强化了 A β 在 AD 病理生理学中的重要作用 [1,2]。神经元对 A β 积累的最早反应之一是兴奋性异常增加 [3,4]。然而,神经元并不是唯一对 A β 有反应的细胞。最近,转录组研究表明,在人类 AD 组织 [5,6] 和小鼠 AD 模型 [7,8] 中,不仅小胶质细胞和星形胶质细胞发生了变化,而且少突胶质细胞(中枢神经系统的髓鞘细胞)也发生了变化。此外,与 AD 相关的遗传风险
阿尔茨海默氏病(APP/PS1)的小鼠模型通常会随着年龄的增长而经历认知能力下降。G6PD表现出更好的保护,以防止与年龄相关的功能下降,包括代谢和肌肉功能的IM证明以及与野生型对应物相比的脆弱性。重要的是,G6PD-TG小鼠在男性和雌性中不同年龄的大脑中DNA氧化的积累减少。进一步探讨了调节神经退行性疾病中G6PD活性的潜在益处,生成了三重转基因小鼠(3XTG G6PD),过表达APP,PSEN1和G6PD基因。尽管海马中的淀粉样蛋白β(aβ)水平相似,但在3XTG G6PD小鼠中阻止了APP/PS1小鼠的认知下降特征。这挑战了阿尔茨海默氏病(AD)病因的主要假设以及该领域的大多数治疗努力,这是基于β在认知保存中至关重要的观念。值得注意的是,G6PD的抗氧化特性导致氧化应激参数降低,例如改善的GSH/GSSG和GSH/CYSSSSG比率,而没有氧化损伤标记的重大变化。此外,3XTG G6PD小鼠中的元波动变化增加了大脑能量状态,反对阿尔茨海默氏症模型中观察到的低代谢。值得注意的是,较高的呼吸汇率表明碳水化合物用量增加。由β为β的临床试验的相对失败引起了对淀粉样蛋白级联假设的严重怀疑,以及阿尔茨海默氏症药物的发展是否遵循正确的路径。我们的发现突出了靶向葡萄糖代谢酶的重要性,而不仅仅是在阿尔茨海默氏症研究中专注于β,主张更深入地探索葡萄糖代谢在认知保存中的作用。
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