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腺嘌呤碱基编辑有效恢复范康尼贫血造血干细胞和祖细胞的功能
范可尼贫血 (FA) 是一种使人衰弱的遗传性疾病，具有多种严重症状，包括骨髓衰竭和癌症易感性。CRISPR-Cas 基因组编辑通过利用 DNA 修复来操纵基因型，并已被提议作为 FA 的潜在治疗方法。但 FA 是由 DNA 修复本身的缺陷引起的，从而阻止使用同源定向修复等编辑策略。最近开发的碱基编辑 (BE) 系统不依赖于双链 DNA 断裂，可能用于靶向 FA 基因中的突变，但这仍有待测试。在这里，我们开发了一种概念验证治疗性碱基编辑策略，以解决患者造血干细胞和祖细胞中最常见的两种 FANCA 突变。我们发现，优化腺嘌呤碱基编辑器构建体、载体类型、向导 RNA 格式和递送条件可在多种 FA 患者背景中产生非常有效的基因修饰。优化的碱基编辑恢复了 FANCA 表达、FA 通路的分子功能以及对交联剂的表型抗性。ABE8e 介导的编辑在 FA 患者的原代造血干细胞和祖细胞中既具有基因型有效性，又恢复了 FA 通路功能，表明碱基编辑策略在未来 FA 临床应用中具有潜力。
ALK肽疫苗接种恢复ALK
使用ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）治疗的肿瘤性淋巴瘤激酶（ALK）重新培养的非小细胞肺癌（NSCLC），但缺乏免疫检查点抑制剂（ICIS）的活性知之甚少。在这里，我们鉴定了免疫原性的ALK肽，以表明ICIS诱导了对aNK中Alk+肿瘤的排斥反应，而不是在肺中。单肽疫苗接种恢复了ALK特异性CD8+ T细胞的启动，根除肺肿瘤与ALK TKIS结合使用，并防止了将肿瘤转移到大脑的转移性。ALK+ NSCLC对ICI的反应不佳是由于针对ALK抗原的CD8+ T细胞启动无效，并且通过特定的疫苗接种而避免了。最后，我们确定了由HLA-A*02：01和HLA-B*07：02分子显示的人类ALK肽。这些肽在HLA-转基因小鼠中是免疫原性的，并被NSCLC个体的CD8+ T细胞识别，为开发临床疫苗以治疗ALK+ NSCLC铺平了道路。
pyr1生物传感器驱动的全基因组CRISPR筛选，用于改善Kluyveromyces Marxianus的单甲苯样产生
Fructose-2,6-bisphosphate restores TDP-43 pathology-driven genome repair deficiency in motor neuron diseases Anirban Chakraborty a# , Joy Mitra b# , Vikas H. Maloji Rao b , Manohar Kodavati b , Santi M. Mandal d , Satkarjeet K. Gill e , Sravan Gopalkrishnashetty Sreenivasmurthy E，Velmarini Vasquez B，Mikita Mankevich D，Balaji Krishnan E，Gourisankar Ghosh D，Muralidhar L. Hegde B，C，C，*，Tapas hazra a，*。美国德克萨斯州加尔维斯顿大学医学部内科系，美国b 77555，b美国卫生间研究所神经病变研究中心，休斯敦卫理公会研究所，美国德克萨斯州休斯敦市神经外科部，美国纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市纽约市，纽约州纽约市纽约市，美国纽约市纽约州纽约市，纽约州纽约州纽约市，美国纽约州纽约市，美国纽约州纽约市，迭戈，拉霍亚，加利福尼亚州92093，美国E神经病学系，米切尔神经退行性疾病中心，德克萨斯大学医学分公司，加尔维斯顿，德克萨斯州77555，美国，美国＃同样贡献 *相应作者的地址：
通过基础编辑恢复血红蛋白功能的HBG-MAKASSAR安装：镰状细胞病的变革疗法
腺嘌呤碱基编辑提供了一种基于镰状细胞疾病（SCD）的可行基因疗法，将镰状血红蛋白（HBS，βε6V）转化为G-Makassar血红蛋白（HBG，βE6A），一种天然发生的，非致病变体。但是，单独使用HB的HBG功能在很大程度上没有表征。我们提出了一种用于表征纯化的HBG-MAKASSAR以及HBGG和HBGS红细胞功能的小鼠模型。纯化的HBG-makassar表现为功能性血红蛋白，包括在缺氧下无聚合。HBG-MAKASSAR的氧和脱氧状态的结构表征显示出血红蛋白折叠的拓扑结构与βε6α突变没有变化。 红细胞功能分析，缺氧下的疾病倾向，血液计数和线粒体保留措施将HBGS RBC作为HBAS和HBSS之间的严重程度中间，器官功能与HBA相当。 HBGG类似于大多数指标的HBAA。 总结我们的结果表明，直接校正HBS对HBG-Makassar可以为SCD提供变革性疗法。HBG-MAKASSAR的氧和脱氧状态的结构表征显示出血红蛋白折叠的拓扑结构与βε6α突变没有变化。红细胞功能分析，缺氧下的疾病倾向，血液计数和线粒体保留措施将HBGS RBC作为HBAS和HBSS之间的严重程度中间，器官功能与HBA相当。HBGG类似于大多数指标的HBAA。总结我们的结果表明，直接校正HBS对HBG-Makassar可以为SCD提供变革性疗法。
减少摩擦以恢复重点：8个关键策略
1个紧密的合同漏洞。2要求足够的费率。3是吱吱作响的轮子。4上诉否认精确。 5消除错误。 6找到数量的强度。 7基准性能保持领先。 8沟通以支持谈判。4上诉否认精确。5消除错误。6找到数量的强度。7基准性能保持领先。8沟通以支持谈判。
巨噬细胞耗尽可恢复DRG微环境并防止硼替佐米诱导的神经病中的轴突变性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2025年1月24日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.22.634362 doi：Biorxiv Preprint
shenshuaikang灌肠恢复肠道屏障和微生物群 - 基德尼轴平衡，以通过NF-κB途径减轻慢性肾脏疾病
方法：使用2.5％腺嘌呤诱导CKD大鼠模型，并通过检测尿毒症毒素，炎性细胞因子和肾功能来评估SSKE的效果。使用电子显微镜观察到肠和肾脏的结构。通过H＆E染色检测到肠道和肾脏的病理变化。通过免疫组织化学检测到闭塞蛋白，Claudin-1和ZO-1的表达。使用Masson和PAS染色观察到肾纤维化程度。通过免疫荧光染色检测到肠中NF-κB和MyD88蛋白在肠中的表达，以及肾脏中F4/80，TLR4，NF-κB和MyD88的表达。nf-κB-重复转基因小鼠用于构建CKD小鼠模型，并使用小动物活图像仪在1 - 6天内检测到小鼠的荧光强度的变化。最后，使用16S rRNA扩增子测序来监测SSKE治疗前后CKD患者肠道肠道的变化。
不同的光强度对胸腺法拉利的形态学，植物化学，挥发性化合物和基因表达的影响。
S3图 用VPA，LI2CO3和Tranilast处理的处理可减少DNA双链断裂，如！ H2AX，但不恢复HMGB-1水平。 （a）非播（ns），复制性衰老的未处理（RS UNTR）和复制性衰老处理（RS处理）细胞的免疫荧光染色（蓝色）和！ H2AX（绿色）以量化DNA双链断裂。 绿色！ H2AX与DAPI相对于总细胞计数进行了量化。 （b）非播（ns），复制性衰老的未处理（RS UNTR）和复制性衰老处理（RS处理）细胞的免疫荧光染色（蓝色）和HMGB-1（绿色）。 DAPI与总细胞计数相关的HMGB-1阳性细胞数量。S3图用VPA，LI2CO3和Tranilast处理的处理可减少DNA双链断裂，如！H2AX，但不恢复HMGB-1水平。（a）非播（ns），复制性衰老的未处理（RS UNTR）和复制性衰老处理（RS处理）细胞的免疫荧光染色（蓝色）和！H2AX（绿色）以量化DNA双链断裂。绿色！H2AX与DAPI相对于总细胞计数进行了量化。（b）非播（ns），复制性衰老的未处理（RS UNTR）和复制性衰老处理（RS处理）细胞的免疫荧光染色（蓝色）和HMGB-1（绿色）。DAPI与总细胞计数相关的HMGB-1阳性细胞数量。
肠降凝素模拟治疗后的饮食干预恢复了饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织功能
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表征脊髓刺激引起的脊柱反射，以恢复截肢较低的人的感觉
脊髓刺激（SCS）是一种现有的临床神经技术，用于通过沿着硬膜外空间中线植入的电极刺激脊髓的背侧柱来治疗慢性疼痛[10]。最近，我们证明，通过植入SC在腰椎硬膜外空间侧面引导，我们可以在降低截肢截肢的人缺失的肢体中引起感觉[9]。SC在脊髓的横向上传递的 SC会激发从本体受体（即原发性和次级肌肉纺锤体和高尔基肌腱传统）和机械感受器（即Aβ皮肤传入）的轴突[11]。 通过刺激这些传入的纤维，SCS参与脊柱反射途径，引起肌肉反应，称为后根肌肉（PRM）反射，可以使用肌电图（EMG）记录[12-14]。 PRM反射是由本体感受性和皮肤传入纤维的多段激活引起的复合反射反应，这些传入纤维在脊柱运动神经元和中间神经元上突触[13,15,16]。SC会激发从本体受体（即原发性和次级肌肉纺锤体和高尔基肌腱传统）和机械感受器（即Aβ皮肤传入）的轴突[11]。通过刺激这些传入的纤维，SCS参与脊柱反射途径，引起肌肉反应，称为后根肌肉（PRM）反射，可以使用肌电图（EMG）记录[12-14]。PRM反射是由本体感受性和皮肤传入纤维的多段激活引起的复合反射反应，这些传入纤维在脊柱运动神经元和中间神经元上突触[13,15,16]。