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编辑 γ 珠蛋白阻遏物结合位点可恢复胎儿血红蛋白合成并纠正镰状细胞病表型
镰状细胞病 (SCD) 是由成人血红蛋白 (Hb) 链中的单个氨基酸变化引起的，这种变化会导致 Hb 聚合和红细胞 (RBC) 镰状化。导致胎儿 珠蛋白在成年期产生的突变共同遗传，胎儿 Hb 的遗传性持续性 (HPFH) 降低了 SCD 的临床严重程度。HBG 珠蛋白启动子中的 HPFH 突变会破坏阻遏物 BCL11A 和 LRF 的结合位点。我们使用 CRISPR-Cas9 通过产生插入和缺失来模拟 HBG 启动子中的 HPFH 突变，从而导致已知和推定的阻遏物结合位点的破坏。编辑患者来源的造血干/祖细胞 (HSPC) 中的 LRF 结合位点可导致 珠蛋白去阻遏和镰状表型的纠正。用靶向 LRF 结合位点的 gRNA 处理的 HSPC 异种移植在重新植入 HSPC 方面表现出较高的编辑效率。这项研究确定了 LRF 结合位点是基因组编辑治疗 SCD 的有力靶点。
CD7 缺失的造血干细胞可在 CAR-T 细胞治疗后恢复免疫力
简介 靶向 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效方法。然而，由于可安全靶向且不会引起过度毒性的抗原很少，因此将这种治疗范围扩大到 B 细胞恶性肿瘤之外具有挑战性。解决这个问题的一种策略是从造血干细胞 (HSC) 中基因敲除靶抗原，然后产生对 CAR T 细胞疗法有抗性的抗原阴性造血系统。作为原理证明，我们和其他人已经证明，可以安全地从 HSC 中删除髓系抗原 CD33，并且可以产生对包括 CAR T 细胞在内的 CD33 靶向免疫疗法有抗性的 CD33 - 髓系细胞 (1-3)。我们现在建议将这种策略扩展到 T 细胞抗原。由于正常和恶性 T 细胞之间靶抗原的共同表达，T 细胞恶性肿瘤对 CAR T 细胞疗法提出了额外的挑战。为了解决这个问题，我们研究小组开发了靶向 CD7 的 CAR T 细胞，这种细胞经过基因编辑，既缺乏 CD7，又缺乏 T 细胞受体（靶向 CD7 的通用嵌合抗原受体 T 细胞 [UCART7]），以避免自相残杀并允许使用同种异体 T 细胞进行治疗 (4)。其他研究小组也独立开发了通过去除 CAR T 细胞中的 CD7 表达来减轻自相残杀的策略 (5, 6)。然而，这些策略都无法解决对正常 T 细胞和 NK 细胞的毒性限制问题，这可能会导致持续的免疫缺陷和对机会性感染的易感性。在这里，我们表明，消除所有表达 CD7 的细胞将对人类健康有害，因为这将消除免疫系统中大多数细胞毒性效应细胞，而剩余的 CD7-T 细胞不能发挥全方位的免疫细胞功能。然后，我们表明，在 HSC 中基因删除 CD7 基因是可行的，而不会损害其植入和分化为成熟造血细胞（包括 T 细胞和 NK 细胞）的能力。此外，我们发现 CD7-KO T 细胞在功能上与对照 T 细胞难以区分，并保留了 CD7 + T 细胞的特性，而 CD7 - T 细胞则缺乏这些特性。最后，我们表明 CD7-KO T 细胞和 NK 细胞对 UCART7 攻击具有抵抗力，因此可以在 CAR T 细胞治疗后保持宿主免疫力。
Heartseed 和 Novo Nordisk 宣布 HS-001 临床研究中首位患者接受治疗，该细胞疗法旨在恢复患有
Heartseed 首席执行官 Keiichi Fukuda 表示：“作为一名心脏病专家，多年来我一直致力于实现心脏再生医学，以治疗心脏功能恶化到无法进行日常生活的心力衰竭患者。为了实现这一目标，我们成立了 Heartseed，并以患者安全和利益为首要任务，继续发展。”“我们非常高兴地宣布，HS-001 的首次移植已成功完成，这是建立我长期以来设想的全新治疗方法的重要第一步。我要向所有为该项目做出贡献的人表示最深切的感谢。”
Rho-kinase抑制剂恢复糖尿病肾脏疾病中的肾小球脂肪酸代谢
在糖尿病肾脏中激活了小的GTPase Rho及其效应子Rho-kinase（Rock），最近的研究十年表明，岩石信号传导是糖尿病肾脏疾病进展的一种积分途径。我们以前识别了岩石（岩石）在脂肪酸代谢中的岩石1的独特作用。但是，药理学干预对Rock1的影响尚不清楚。在本研究中，我们表明Y-27632对Rock1的抑制作用和Fasudil恢复了肾小球中的脂肪酸氧化。从机械上讲，这些化合物通过AMPK磷酸化和随后诱导PGC-1 a来优化脂肪酸利用率和氧化还原平衡。一项进一步的体内研究表明，Rock1的抑制抑制了肾小酸氧化相关基因表达的下调，而DB/DB小鼠的肾小球细胞中的线粒体片段化抑制了降低。这些观察结果表明，通过改善肾小球脂肪酸代谢的机制，Rock1可能是糖尿病肾脏疾病的有前途的治疗靶点。©2023 Elsevier Inc.保留所有权利。
转录重编程恢复全脑范围内的 UBE3A，并挽救 Angelman 综合征小鼠模型中的行为表型
天使综合征 (AS) 是一种由大脑中泛素连接酶 E3A (UBE3A) 基因表达缺失引起的神经遗传疾病。UBE3A 基因在脑神经元中是父系印记。AS 的临床特征主要是由于大脑中母系表达的 UBE3A 缺失所致。大脑中存在父系 UBE3A 的健康拷贝，但被长非编码反义转录本 (UBE3A-ATS) 沉默。在这里，我们证明人工转录因子 (ATF-S1K) 可以在成年小鼠天使综合征 (AS) 模型中沉默 Ube3a-ATS 并恢复父系 Ube3a 的内源性生理表达。向尾静脉单次注射表达 ATF-S1K 的腺相关病毒 (AAV) (AAV-S1K) 即可实现全脑转导，并将神经元中的 UBE3A 蛋白恢复至野生型蛋白的 25%。ATF-S1K 治疗对靶位点具有高度特异性，在 AAV-S1K 给药 5 周后未检测到炎症反应。AAV-S1K 治疗 AS 小鼠在探索性运动（涉及粗大和精细运动能力的任务）中表现出行为恢复，类似于 AS 患者的低步行和速度。单次注射 AAV-S1K 治疗 AS 的特异性和耐受性表明 ATF 可作为 AS 的一种有前途的转化方法。
同步调相机在两个主要领域恢复电网惯性……
该项目是全球首个采用 ABB 高惯性 SC 配置的项目。它将 67 MVAr SC 与 40 吨飞轮相结合，将瞬时可用惯性乘以 3.5 倍。这种方法将中型 SC 与飞轮相结合，其主要优势在于，与提供同步电容器安装所需的全部惯性相比，系统损耗要低得多。将两个中型 SC 耦合在一起还可以提供高水平的冗余、更大的惯性和更好的可控性。
标题：腺嘌呤碱基编辑是恢复 FA 患者功能的有效方法
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证下可用未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是
口服活性且可临床转化的抗衰老药物可恢复……
a 梅奥诊所罗伯特和阿琳·科戈德老龄化中心，200 First St., SW，罗彻斯特，MN 55905，美国 b 梅奥诊所生理学和生物医学工程系，罗彻斯特，MN 55905，美国 c 梅奥诊所神经病学系，罗彻斯特，MN 55905，美国 d 维克森林医学院 Sticht 健康老龄化和阿尔茨海默病预防中心、内科、老年病学和老年医学，温斯顿塞勒姆，北卡罗来纳州 27157，美国 e 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和南德克萨斯退伍军人医疗保健系统内科系肺部疾病和重症监护医学分部，圣安东尼奥，TX 78229，美国 f 德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心健康老龄化中心和老年医学研究、教育和临床 Barshop 长寿和老龄化研究所中心，南德克萨斯退伍军人医疗保健系统，美国德克萨斯州圣安东尼奥 78229，g 美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所定量健康科学部计算生物学分部，美国明尼苏达州罗切斯特市 55905，h 美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学部内分泌学分部，美国明尼苏达州罗切斯特市 55905，i 美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学部普通内科分部
要求紧急行动限制全球温度升高，恢复生物多样性并保护健康
1 East African Medical Journal, Nairobi, Kenya 2 Journal of Health, Population and Nutrition, Baltimore, Maryland, USA 3 Danish Medical Journal, Copenhagen, Denmark 4 PLOS Medicine, Cambridge, UK 5 The BMJ, London, UK 6 British Dental Journal, London, UK 7 The Lancet, London, UK 8 UK Health Alliance on Climate Change, London, UK 9 Revista de Saúde Pública, São巴西保罗10国际护理研究杂志，伦敦，英国，11 CMAJ，渥太华，安大略省，加拿大，加拿大，加拿大12号药物杂志，英国，英国，英国，13荷兰医学杂志，尼加米根，14 NEJM，NEJM，波士顿，波士顿，荷兰，荷兰，马萨诸塞州，马萨诸塞州，美国马萨诸塞州，美国15印度国家医学杂志，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，新德里，澳大利亚，新杂志。瑞士18 PAN American Public Health杂志，华盛顿特区，美国
要求紧急行动限制全球温度升高，恢复生物多样性并保护健康
2021年9月，联合国大会将在元帅集体行动的关键时刻将各国聚集在一起，以应对全球环境危机。他们将再次在中国昆明的生物多样性峰会和在英国格拉斯哥举行的气候会议（COP）会议（COP）会议（COP）会议。在这些关键会议之前，我们（全球卫生杂志的编辑）要采取紧急行动，以保持平均全球温度升高以下1.5°C以下，停止了自然的破坏并保护健康。健康已经受到全球温度升高和自然世界的破坏的伤害，几十年来，健康专业人士一直在引起关注。1科学是明确的；全球增加1.5°C高于工业前平均水平，生物多样性风险持续丧失对健康的灾难性伤害