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使用高密度神经质探针
。cc-by 4.0未经同行评审获得的未获得的国际许可证是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2021年6月4日。; https：//doi.org/10.1101/2021.03.11.435053 doi：biorxiv Preprint
CRISPR 基因编辑挽救了人类 USH2A 突变视网膜类器官的缺陷
• 作者要感谢所有 Editas 同事帮助规划、执行、分析和展示这项工作 • 作者非常感谢马萨诸塞州眼耳研究所 (MEEI) 的 Eric Pierce 博士和 Qi Liu 博士提供 USH2A 患者的外周血单核细胞，这些细胞以 iPSC 的形式用于本文介绍的研究 • 编辑协助由 2 the Nth（英国柴郡）的 Hilary Wong 博士提供，并由 Editas Medicine 资助
Leber先天性amurosis/早期发作严重的视网膜营养不良：当前的管理和临床试验
摘要Leber先天性症（LCA）是严重的先天性/早期性视网膜营养不良。鉴于其单基因性质以及眼睛的免疫学和解剖学特权，LCA尤其受到尖端研究的目标。在这篇综述中，我们描述了LCA的当前管理，并强调了正在进行和计划的临床试验。rpe65相关的LCA关键试验，该试验最终在第一个食品和药物管理局批准和欧洲药品机构批准的眼科基因治疗中铺平了道路，为眼科遗传治疗的新时代铺平了道路。目前，在全球范围内提供多个临床试验，采用不同的技术，旨在取得更好的结果并包括更多的基因和变体。基因疗法不仅是通过使用腺相关病毒载体来实现基因补充，而且还通过反义寡核苷酸聚集了定期散布的常规散布的短篇小学重复（CRISPR）介导的基因编辑和转录后调节。通过补充11-顺式视网膜和细胞疗法替代视网膜色素上皮的目的，提供营养和代谢性视网膜结构的目的，的药理学方法也正在研究中。 此外，对于残留视觉途径的患者，光电设备和光遗传学也是一种选择。 自LCA接受基因疗法以来十多年以来，我们还讨论了未来的挑战，例如不同技术之间的重叠和效力的长期耐用性。的药理学方法也正在研究中。此外，对于残留视觉途径的患者，光电设备和光遗传学也是一种选择。自LCA接受基因疗法以来十多年以来，我们还讨论了未来的挑战，例如不同技术之间的重叠和效力的长期耐用性。接下来的5年很可能是基因疗法是否会实现其全部承诺，以及干细胞/细胞疗法是否会闯入临床试验评估的关键。
通过腺嘌呤碱基编辑恢复患有遗传性视网膜疾病的成年小鼠的视觉功能
胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 可以可预测地纠正点突变，并且不受 Cas9 诱导的双链 DNA 断裂（导致大量插入/缺失形成）和同源定向修复（通常导致低编辑效率）的影响。本文，我们在成年小鼠中表明，视网膜下注射表达 ABE 的慢病毒和针对 Rpe65 基因中新生无义突变的单向导 RNA 可以纠正致病突变，效率高达 29%，并且插入/缺失和脱靶突变的形成最少，尽管没有典型的 NGG 序列作为原间隔区相邻基序。经 ABE 处理的小鼠显示恢复的 RPE65 表达和类视黄酸异构酶活性，以及接近正常水平的视网膜和视觉功能。我们的发现促使进一步测试 ABE 以用于
通过腺嘌呤碱基编辑遗传性视网膜疾病的成年小鼠的视觉功能恢复
胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）可以可预测地校正点突变，并且独立于CAS9诱导的双链DNA断裂（这会导致实质性的indel形成）和同源性指导的修复（通常会导致较低的编辑效率）。在此，我们在成年小鼠中表明，在RPE65基因中，态慢性病毒的下视网膜下注射表达ABE和单一指导RNA，靶向从RPE65基因进行的无义突变纠正了致病性突变，可纠正效率高达29％的效率，并在indel和oft oft oftarget的突变中均具有最小的效率，但均具有29％的效率，并且是不可或缺的效率。主题。ABE处理的小鼠显示了恢复的RPE65表达和类视黄素异构酶活性，以及视网膜和视觉功能的接近正常水平。我们的发现激发了对
设计，开发和部署葡萄牙的继承视网膜营养不良的基于网络的可互操作注册表：IRD-PT
摘要背景：多中心患者注册机构的发展通过使用现实世界数据来促进科学知识的产生。一项全国性的基于网络的视网膜营养不良（IRDS）的注册表赋予患者和社区组织，同时支持正式的伙伴关系研究。我们旨在描述一个全国范围内的设计，开发和部署，调查人员和利益相关者以全球旨在开发高价值，基于网络的高价值，基于网络的高级，用户友好和可互操作的IRDS-IRD-PT-PT。结果：IRD-PT是Retina.pt平台中包括的临床/遗传研究注册表（https：//www.retin a.com。pt），由葡萄牙视网膜研究小组开发。Retina.PT平台收集有关诊断出患有视网膜疾病的人的数据，迄今为止，葡萄牙的几个地点，有超过1800名参与者和30,000多个领事。IRD-PT模块与Retina.pt Core System进行交互，该系统为患者数据管理提供了一系列基本功能，而IRD-PT模块则允许数据捕获数据。所有IRD均相应地编码为疾病和相关健康问题的国际统计分类（ICD）9，ICD 10，ICD 11和Orphanet罕见疾病本体论（ORPHA代码），以使IRD与全球其他IRD注册处的互操作性相互互操作。此外，基因是根据基因和基因组的本体和人类的在线孟德尔遗传来编码的，而符号和症状则根据人类现象本体论进行编码。IRD-PT模块在Centro Hospital eUniversitáriodeCoimbra预先发布的IRD-PT模块，葡萄牙最大的IRDS参考中心。截至2020年4月1日，可用于此初步分析的537名参与者的最终数据。结论：在稀有疾病的特定领域，使用注册表可以增加个人的研究可及性，同时为临床医生/研究人员提供促进研究所需的相干数据生态系统。适当的设计和实施患者注册表可以快速决策和持续的数据挖掘，最终导致改善患者的结果。我们在这里描述了基于网络的，用户友好和互操作的软件工具的设计，开发和部署的原则，旨在生成重要的知识并收集有关葡萄牙IRDS流行病学，基因组景观和自然历史的高质量数据。
将严谨的能源创新政策评估
摘要简介：反义寡核苷酸（ASO）代表一类药物，可以合理设计，以补充靶RNA转录物的编码或非编码区域。他们可以调节预选前的RNA剪接，诱导mRNA敲低或阻止引起疾病的基因的翻译，从而减慢疾病的进展。玻璃体内递送的药代动力学可以使ASO有效治疗遗传性视网膜疾病。涵盖的区域：我们回顾了遗传性视网膜疾病的ASO疗法的临床试验现状，这些试验表现出了安全性，可行的耐用性和早期功效。未来的应用将在替代遗传方法的背景下进行讨论，包括增强基因和基因编辑。专家意见：早期疗效数据表明，剪接修饰ASO，Sepofarsen是与COMMAN COMC.2991+1655a> G突变相关的Leber先天性amurisos的一种有前途的治疗方法。然而，需要评估对复合杂合子的患者中对ASO介导的剪接缺陷校正的临床反应的潜在变异性。ASO对许多其他遗传性视网膜疾病具有巨大的治疗潜力，并具有常见的深层和优势功能增益突变。这些会补充病毒载体介导的基因增强，通常受转基因的大小和隐性疾病治疗的限制。
大规模灵长类动物神经节记录的自然图像的非线性解码
从神经活动中解码感觉刺激可以提供有关神经系统如何解释物理环境的洞察力，并促进了脑机界面的发展。然而，神经解码问题仍然是一个重大的公开挑战。在这里，我们提出了一种有效的非线性解码方法，用于从视网膜神经节细胞（RGC）的尖峰活动中推断自然现场刺激。我们的方法使用神经网络来改善准确性和可扩展性的现有解码器。对> 1000个猕猴RGC单元的实际视网膜尖峰数据进行了训练和验证，解码器证明了非线性计算的必要性，以准确地解码视觉刺激的精细结构。具体来说，自然图像的高通空间特征只能使用非线性技术解码，而低通功能可以通过线性和非线性方法很好地提取。一起，这些结果在解码大量神经元种群的自然刺激方面推进了最新的状态。