XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemrett
基因编辑和雷特综合征：它能成功吗？ - -ORCA
此版本是根据出版商政策提供的。请参阅 http://orca.cf.ac.uk/policies.html 了解使用政策。所发布出版物的版权和道德权利
MECP2 的多重表观基因组编辑可拯救 Rett 综合征神经元
雷特综合征 (RTT) 是一种 X 连锁神经发育障碍，由年轻女性 X 染色体上的甲基 CpG 结合蛋白 2 ( MECP2 ) 的功能丧失杂合突变引起。从失活的 X 染色体 (Xi) 重新激活沉默的野生型 MECP2 等位基因代表着对女性 RTT 患者的一个有希望的治疗机会。在这里，我们应用了一种多重表观基因组编辑方法，从 RTT 人胚胎干细胞 (hESC) 和衍生的神经元中重新激活 Xi 中的 MECP2。通过 dCas9-Tet1 和靶向单向导 RNA 对 MECP2 启动子进行去甲基化，从 RTT hESC 中的 Xi 重新激活 MECP2，而在转录水平上没有可检测到的脱靶效应。来自甲基化编辑的 RTT hESC 的神经元维持了 MECP2 的再激活，并逆转了 RTT 的两个特征：体细胞尺寸变小和电生理异常。在 RTT 神经元中，通过 dCpf1-CTCF（与 CCCTC 结合因子融合的催化死亡 Cpf1）和靶 CRISPR RNA 隔离甲基化编辑的 MECP2 基因位点可增强 MECP2 的再激活并挽救 RTT 相关的神经元缺陷，为表观基因组编辑治疗 RTT 和其他潜在的显性 X 连锁疾病提供了概念验证研究。
2024年11月13日，亲爱的右病人倡导领袖，...
•高剂量的TSHA-102通常耐受性良好。TSHA-102通常在前两个青少年/成年患者中，最多20周，在最高六个星期的第一批儿科患者中，在前两个青少年/成年患者中，没有严重的不良事件（SAE）或剂量限制性毒性（DLT）。对第三个高剂量的成人/青春期患者进行了给药，并招募了第二个高剂量儿科患者。•持续入学高剂量队列。独立数据监测委员会（IDMC）审查了来自两个高剂量的成人/青少年参与者的可用临床数据，以及第一个高剂量的儿科参与者，并批准了在高剂量水平的青少年/成人和儿科研究中招收的程序。•完成了阳性再生医学高级治疗（RMAT）B型会议。与食品药品监督管理局（FDA）一致，在该机构对可用数据的审查之后，关于TSHA-102的持续开发方法以及B部分试验设计，端点以及既定自然历史数据集的潜在使用。•提出的生物分布数据进一步支持鞘内递送的临床潜力。在2024年10月在欧洲欧洲基因和细胞疗法欧洲欧洲基因和细胞治疗学会的第31届年度大会上，介绍了评估AAV9基因治疗递送的五项非人类灵长类动物（NHP）研究的分析的数据。请在下面找到一些常见问题的答案列表。揭示青少年和成人（12岁以上）的目标是什么？
雷特综合征科学会议：超越基因治疗。正在进行的临床试验和新疗法的开发雷特综合征：其他治疗方法
- 人们对基因治疗试验的结果特别感兴趣，因为这些结果看起来很有希望。但研究不能止步于此或只集中于此一条路线，还有许多问题需要解决而且需要的时间很长。继续并行探索不同的治疗方法至关重要。 AIRett 决定组织这次科学
通过CYP46A1过表达的RETT综合征调节脑胆固醇代谢
摘要：RETT综合征（RTT）是一种罕见的神经发育障碍，由X连锁基因甲基-CPG结合蛋白2（MECP2）突变引起，这是一种泛表达的转录调节剂。rtt导致智力低下和发育回归影响10,000名女性中的大约1个。目前，RTT没有治疗方法。因此，为患有RTT的儿童开发新的治疗方法至关重要。几项研究表明，RTT与胆固醇稳态中的缺陷有关，但首次通过调节该途径进行治疗评估。此外，基于AAV的CYP46A1过表达（参与胆固醇途径的酶）已被证明在几种神经退行性疾病中有效。基于这些数据，我们坚信CYP46A1可能是RTT的相关治疗靶标。在此，我们评估了静脉内AAVPHP.EB-HCYP46A1-HA在男性和雌性MECP2缺乏小鼠中的影响。应用的AAVPHP.EB-HCYP46A1转导了中枢神经系统（CNS）的基本神经元。CYP46A1的过表达减轻了男性和雌性MECP2敲除小鼠的行为改变，并延长了MECP2缺陷型雄性的寿命。与胆固醇途径相关的几个参数得到了改善，并且在处理的小鼠中证明了线粒体活性的校正，该小鼠通过神经保护作用强调了CYP46A1的明显治疗益处。IV递送AAVPHP.EB-CYP46A1的耐受性良好，在处理的小鼠的中枢神经系统中未观察到炎症。IV递送AAVPHP.EB-CYP46A1的耐受性良好，在处理的小鼠的中枢神经系统中未观察到炎症。总的来说，我们的结果强烈表明CYP46A1是一个相关的靶标，过表达可以减轻RETT患者的表型。
治疗雷特综合征的先进基因疗法：现状和未来前景
X 连锁 MECP2（甲基 CpG 结合蛋白 2）基因的功能丧失和获得突变是导致一系列通常严重的神经系统疾病的原因，这些疾病会影响男女。特别是，Mecp2 缺乏主要与女孩的雷特综合征 (RTT) 有关，而 MECP2 基因重复主要导致男孩的 MECP2 重复综合征 (MDS)。目前尚无治愈 MECP2 相关疾病的方法。然而，几项研究报告称，通过重新表达野生型基因可以恢复 Mecp2 缺陷动物的缺陷表型。这一原理证明支持许多实验室寻找新的治疗策略来治愈 RTT。除了旨在调节 MeCP2 下游通路的药理学方法外，还提出了大量针对 MECP2 或其转录本的遗传靶向方法。值得注意的是，两项专注于增强基因治疗的研究最近获准进行临床试验。两者都使用分子策略来很好地控制基因剂量。值得注意的是，基因组编辑技术的最新发展开辟了另一种方法，可以专门针对 MECP2 而不改变其生理水平。其他有吸引力的方法仅适用于无义突变，包括翻译通读 (TR) 和 t-RNA 抑制疗法。重新激活沉默 X 染色体上的 MECP2 基因座是治疗该疾病的另一种有效选择。在本文中，我们打算回顾用于治疗 RTT 的最新基因干预措施，描述当前的技术水平以及相关的优势和问题。我们还将讨论其他先进疗法的可能应用，这些疗法基于通过纳米粒子进行分子传递，已提出用于其他神经系统疾病，但尚未在 RTT 中进行测试。
合成剂量补偿miRNA回路允许精确基因治疗RETT综合征
基因疗法的长期挑战是在紧密的治疗窗口内表达对剂量敏感的基因。例如，MECP2功能的丧失会导致RETT综合征，而其重复会导致MECP2重复综合征。病毒基因递送方法在单个细胞中生成可变数量的基因拷贝，从而需要基因剂量不变的表达系统。在这里，我们引入了一个基于紧凑的miRNA，不一致的前馈回路，该回路可实现细胞和大脑中MECP2表达的精确控制，并改善基于AAV的RETT综合征基因疗法的小鼠模型。内源性和异位MECP2 mRNA的单分子分析揭示了在广泛的基因剂量上的精确，持续的表达。在攻击大脑的AAV Capsid中系统地交付，该电路在超过24周内强烈抑制了RETT行为症状，表现优于不受监管的基因治疗。这些结果表明，基于合成miRNA的调节回路可以使精确的体内表达能够提高基因治疗的安全性和功效。
神经前体细胞通过激活干扰素γ途径来挽救RETT综合征的症状
神经前体细胞（NPC）在几种神经系统疾病中移植的有益作用已很好地确定，它们通常是由免疫调节和神经营养分子的分泌介导的。因此，我们调查了代表女孩严重智障原因的RETT综合征（RTT）是否可能受益于基于NPC的治疗方法。使用体外共培养，我们证明，通过感知病理环境，NPC分泌的因子诱导MECP2典型的形态学和突触缺陷的恢复，典型的MECP2有效神经元。在体内，我们证明了RTT小鼠中NPC的脑内移植显着改善神经功能。为了揭示了介导的益处的分子机制，我们分析了移植动物的转录范围，并揭示了干扰素γ（IFNγ）途径的可能涉及的可能涉及。因此，我们报告了IFNγ挽救突触缺陷的能力，以及MECP2降低模型的运动和认知改变，从而将这一分子途径作为RTT的潜在治疗靶标。
rett综合征 - 基因和troinetide治疗中的Advans Rett综合征 - 基因治疗和troinetide的进展
RETT综合征是一种罕见的，严重的神经发育障碍，具有X连锁的主要遗传。 它主要影响妇女，由于婴儿期快速发育消退而导致认知和身体障碍。 Rett综合征通常在六到18个月大的儿童中被认可，当时他们开始错过发展里程碑或失去所获得的能力。 一种特征症状涉及连续重复的手动运动。 RETT综合征是女孩中最常见的复杂残疾原因之一。 但是，这种情况可能会被误诊。 应考虑的鉴别诊断包括脑瘫，自闭症，安吉尔曼综合症和非特异性发育延迟。 rett综合征与编码甲基-CPG结合蛋白2的基因的功能丧失突变有关（约占报告病例的90％）。 这些突变与影响神经元和轴突连接的发展有关。 自RETT综合征的第一个报告以来，在过去的50年中，取得了进展。 在实验室和临床环境中都在测试了一些有前途的临床试验和令人兴奋的新型治疗选择。 研究结果导致了2023年3月第一种治疗药物Trofinetide的注册。 在最近的研究中发现该药物可提高大脑功能和沟通技巧。 也有有希望的临床试验研究了突变基因的替代。RETT综合征是一种罕见的，严重的神经发育障碍，具有X连锁的主要遗传。它主要影响妇女，由于婴儿期快速发育消退而导致认知和身体障碍。Rett综合征通常在六到18个月大的儿童中被认可，当时他们开始错过发展里程碑或失去所获得的能力。一种特征症状涉及连续重复的手动运动。RETT综合征是女孩中最常见的复杂残疾原因之一。但是，这种情况可能会被误诊。应考虑的鉴别诊断包括脑瘫，自闭症，安吉尔曼综合症和非特异性发育延迟。rett综合征与编码甲基-CPG结合蛋白2的基因的功能丧失突变有关（约占报告病例的90％）。这些突变与影响神经元和轴突连接的发展有关。取得了进展。在实验室和临床环境中都在测试了一些有前途的临床试验和令人兴奋的新型治疗选择。研究结果导致了2023年3月第一种治疗药物Trofinetide的注册。在最近的研究中发现该药物可提高大脑功能和沟通技巧。也有有希望的临床试验研究了突变基因的替代。这项研究旨在分析RETT综合征中最新的药理学治疗和基因治疗，这给患者及其家人带来了希望，他们预见了Rett综合征是可逆且可治愈的疾病的未来。
RETT综合征的心脏自主控制
脑部计算机界面（BCIS）是人脑和外部世界之间的通信桥梁，使人类无需肌肉干预即可与环境互动。因此，它们的功能取决于BCI系统和用户的认知能力。Motor-Imbery BCI（MI-BCI）依赖用户对身体运动的心理想象。但是，并非所有用户都有能力能够调节其大脑活动以控制Mi-BCI。一个被称为BCI文盲或不明智的问题。这种现象的基本机制和用户之间这种差异的原因尚未完全理解。在这项研究中，我们研究了几种认知和心理措施对MI-BCI表现的影响。五十五个新手BCI-Users参加了左手运动图像任务。除了其BCI分类错误率和人口统计学外，还收集了包括人格因素，技术因素在内的心理措施以及实验期间的动机以及包括视觉空间记忆，空间记忆以及视觉成像的生动性在内的认知措施。被发现对Mi-BCI表现产生重大影响的因素是视觉图像的生动性，以及有序性和自主性的人格因素。这些发现揭示了导致BCI操作困难的单个特征，因此可以帮助用户之间的不良能力早期预测，以优化他们的培训。