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整合酶抑制剂、增强蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂在抗逆转录病毒治疗中的治疗结果
方法 研究设计为国际多队列合作。使用 Logistic 回归比较 2012 年 1 月 1 日后开始使用整合酶链转移抑制剂 (INSTI)、当代非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 或加强蛋白酶抑制剂 (PI/b) 和两种核苷（酸）开始 ART 后 12 3 个月的病毒学和免疫学结果。综合治疗结果 (cTO) 将成功定义为 VL < 200 HIV-1 RNA 拷贝/mL，没有改变治疗方案，也没有艾滋病/死亡事件。免疫学成功定义为 CD4 计数 > 750 细胞/ l L 或增加 33%，而基线 CD4 计数为 ≥ 500 细胞/ l L。泊松回归比较了临床失败（开始 ART 后 ≥ 14 天的艾滋病/死亡）。确定了每个终点的 ART 类别与年龄、CD4 计数和 VL 之间的相互作用。
通过反疫苗技术设计有效的多价表位疫苗候选tsutsugamushi -tsutsugamushi - 生物信息学和免疫信息
磨砂鼠伤寒是由革兰氏阴性细菌（Orientia tsutsugamushi）引起的一种威胁生命的，未分化的发热疾病。细菌菌株是应考虑的全球健康问题。尽管为开发有效的免疫原性疫苗开发了数年的努力，但仍未获得成功的许可疫苗。该研究的目的是使用反疫苗学方法来构建表位反应。TSA56和SCAA蛋白合并可能是针对O. tsutsugamushi的最有希望的亚基疫苗。预测了 b细胞，CTL和HTL表位，随后，所有表位分别由KK，AAY和GPGPG接头连接，以及N末端区域的佐剂。此外，进行了分子对接和MD模拟，对TLR-2表现出较高的属性。鉴定并验证了16个线性B细胞，6个CTL和2个HTL表位。最终疫苗构建体显示高抗原性，稳定性和溶解度。分子对接和MD模拟表明与TLR-2和稳定的疫苗受体复合物相互作用。通过在计算机克隆中成功实施了疫苗在PET28A（+）载体中的表达，以及免疫模拟的显着结果表明，在先天性和适应免疫反应过程中，疫苗在免疫细胞相互作用中的效率证明了免疫反应中的效率。总而言之，结果表明，如果通过实验进行进一步研究，新开发的疫苗将是控制和提供针对SCRUB TYPHUS的明确预防措施的有前途的候选人。
对整个神经系统进行逆向工程
摘要：神经科学的主要目标是了解神经系统或神经回路组合如何产生和控制行为。如果我们能够可靠地模拟整个神经系统，从而复制大脑对任何刺激和不同环境的反应动态，那么测试和改进我们的神经控制理论将变得非常容易。更根本的是，重建或建模一个系统是理解它的一个重要里程碑，因此，模拟整个神经系统本身就是系统神经科学的目标之一，实际上是梦想。要做到这一点，我们需要确定每个神经元的输出如何依赖于某个神经系统中的输入。这种解构——从输入输出对理解功能——属于逆向工程的范畴。目前对大脑进行逆向工程的努力主要集中在哺乳动物的神经系统上，但这些大脑极其复杂，只能记录微小的子系统。我们在此认为，现在是系统神经科学开始齐心协力对较小系统进行逆向工程的时候了，而秀丽隐杆线虫是理想的候选系统。特别是，已建立并不断发展的光生理学技术工具包可以非侵入性地捕获和控制每个神经元的活动，并扩展到大量动物群体的数十万次实验。由于个体神经元的身份在形式和功能上基本保持不变，因此可以合并不同群体和行为的数据。然后，基于现代机器学习的模型训练应该能够模拟秀丽隐杆线虫令人印象深刻的大脑状态和行为范围。对整个神经系统进行逆向工程的能力将有利于系统神经科学以及人工智能系统的设计，从而为研究越来越大的神经系统提供根本性的见解和新方法。
基因组编辑模拟和逆转与骨髓增生性肿瘤相关的普遍突变
骨髓增生性肿瘤 (MPN) 会导致血细胞（如红细胞增多症）或血小板（原发性血小板增多症）的过度生成。JAK2 V617F 是许多 MPN 中最常见的体细胞突变，但之前在小鼠中对这种突变的建模依赖于转基因过度表达，并导致不同的表型，在某些情况下，这些表型归因于表达水平。CRISPR-Cas9 工程通过精确修改原代细胞中的内源性位点，为建模和潜在治愈遗传编码疾病提供了新的可能性。我们在此开发了“无疤痕”的 Cas9 试剂，用于在永生化人类红系祖细胞 (HUDEP-2)、CD34+ 成人人类造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 以及免疫表型长期造血干细胞 (LT-HSC) 中创建和逆转 JAK2 V617F 突变。我们发现与内源性 JAK2 V617F 等位基因相关的体外增殖没有明显增加，但与野生型细胞共培养揭示了突变提供的竞争性生长优势。即使在没有造血细胞因子信号传导的情况下，获得 V617F 等位基因也会促进红系祖细胞的终末分化。综上所述，这些数据与 MPN 的逐渐进展的表现相一致，并表明与转基因过表达模型相比，内源性获得性 JAK2 V617F 突变可能产生更细微的表型。
反向阻抗变化的部分（FRIC）
这样的措施将有助于对现象的比较研究，并有助于阐明通风策略的影响。它最终也可能成为指导支持设置的临床用途参数。以前的工作使用了不同基于EIT的pendelluft措施。例如，Sang等人（2020）使用了区域相移的度量（定义为全球和区域阻抗时间曲线之间的时间差）和振幅差异（定义为所有区域潮汐变化和全局潮汐变化之间的阻抗差异）。Chi等人（2022）将Pendelluft的幅度定义为所有区域潮汐阻抗变化和全局潮汐阻抗变化之间的阻抗差异。在Liu等人（2024）中，pendelluft的发生定义为当潮汐变化幅度超过全球潮汐阻抗变化的2.5％时。在审查中，Su等人（2022）总结了Pendelluft的另外三项基于EIT的措施。我们认为，这些措施是有用的，但也是Pendelluft以外的现象的衡量标准。我们打算我们的参数
选择性抑制JAK3信号足以逆转脱发Areata
引言脱发Areata（AA）是一种毛囊（HF）的自身免疫性疾病，其范围从头皮上的圆形斑块到完全脱发，与巨大的心理爆发有关，与患者相关（1，2）。AA的病因尚未完全了解，但可能涉及遗传易感性和环境触发器的组合（3）。我们先前表明，细胞毒性的天然杀戮2组成员D阳性（NKG2D +），CD8 + T细胞积累在皮肤中并有助于HF破坏（4、5）。AA的发病机理还与促促炎细胞因子的过度表达有关，例如干扰素γ（IFN-γ）和共同γ链（γC）细胞因子，这些细胞因子破坏了HF免疫特权并促进细胞毒性T淋巴细胞的生存和功能。值得注意的是，这些促进性细胞因子通过其受体通过Janus激酶/信号转移器的家族和转录激活剂（JAK/STAT）发出信号。JAK/STAT途径在先天和适应性免疫以及Hema-Topoiesis中都起着至关重要的作用。jak/stat途径的不受约束的激活有助于多种自身免疫性疾病和增殖性疾病，使JAKS成为治疗此类疾病的药理操作的有吸引力的靶标（8，9）。的确，小分子JAK抑制剂（JAKI）在治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化以及其他自身免疫性和恶性增生性疾病方面表现出临床效率（10-12）。AA的特征是JAK/STAT活性的失调，特别是γC细胞因子和IFN-γ信号传导途径（3，4）。我们的实验室最近率先使用JAK1/2抑制剂鲁唑替尼和bariticinib，以及pan-jak抑制剂Tofacitinib在人AA治疗中的使用（3，13-15）。然而，尚未研究JAK1，JAK2和JAK3抑制对AA中Ruxolitinib，Bariticinib和Tofacitinib的治疗益处的相对贡献。最近，许多JAK选择性抑制剂已进入临床试验，以治疗各种恶性肿瘤和炎症性疾病。例如，一种JAK1选择性抑制剂Incb039110在慢性斑块牛皮癣和髓纤维的II期试验中显示出效率（16，17）。JAK2选择性抑制作用 - ITOR CEP-33779似乎在全身性红斑狼疮的小鼠模型中有效（18）。fedra-tinib和parcritinib是其他JAK2选择性抑制剂，在髓增生性疾病的鼠模型以及髓样和淋巴性恶性肿瘤中表现出治疗性有效性（19，20，20）。
逆转整个神经系统
摘要：有许多关于如何由神经元控制行为的理论。测试和完善这些理论将很大程度上促进。此外，模拟神经系统本身就是系统神经科学中的大梦想之一。但是，这样做需要我们确定每个神经元的输出如何取决于其输入，这是我们称之为反向工程的过程。目前对哺乳动物神经系统的关注，但是这些大脑令人难以置信，仅允许记录微小的子系统。在这里，我们认为，系统神经科学的时间已经成熟，可以努力进行较小的系统，而秀丽隐杆线虫是理想的候选系统，因为既定的餐水生理学技术可以捕获和控制每个神经元的活性并扩展到成千上万的实验。可以组合跨种群和行为的数据，因为整个个体神经系统在形式和功能上都在很大程度上保守。现代基于机器学习的建模应该可以对秀丽隐杆线虫的脑状态和行为的令人印象深刻的广度进行模拟。对整个神经系统进行逆向工程的能力将使人工智能系统和所有系统的设计有益于神经科学的设计，从而实现基本见解以及新的方法来研究逐渐更大的神经系统。
神经元的反向迁移：探索大脑的进化体系结构
早期的研究主要集中在神经发生（大脑中神经元的产生）和快速的神经元迁移均在胚胎发育的早期朝着一个方向移动。但研究人员发现，神经元在出生后慢慢移动以调整其最终位置，而神经元的产后反向运动导致了从三层皮层到六层新皮层的进化过渡。他们认为，如果没有反向运动，只有紧凑的三层皮层才能发展出来，而稀疏的六层新皮层的正确形成是不可能的。
工作场所依恋风格对工作场所欺凌与工作参与之间关系的反向缓冲效果
使用工作需求 - 资源模型，本研究调查了工作场所的依恋风格，作为工作参与的预测指标和工作场所欺凌的良好脱离效果的主持人。作为个人资源，我们假设安全的工作场所依恋将促进工作参与度，而两种类型的不安全的工作场所附件（即，避免和居住）都会相反。以前的工作还使我们期望工作场所欺凌和参与之间的关系会更强，而当目标期望它充当工作资源（即安全工作场所依恋），而当他们的工作模型与工作场所侵略一致时，则更弱。使用该过程宏，我们在完成在线调查的法国办公室员工（n = 472）的便利样本中测试了这些假设。安全的工作场所依恋与较高的工作参与度有关，同时工作场所的依恋不安全和欺凌观念与工作参与负面影响。支持我们的假设，对工作场所欺凌的感觉与具有安全的工作场所依恋风格的员工的脱离关系最重要，而在其他工作场所则较少。我们的结果远没有推荐不安全的债券作为保护，而是强调了防止所有形式的工作场所侵略的必要性，从而使员工能够依靠自己的工作环境作为工作资源。
免疫检查点抑制剂靶向放射性核素治疗引起的反向耐受性机制
与正在进行的I期试验（NCT03784625）相符的摘要，该试验专门针对黑色素瘤靶向放射性核素治疗（TRT），我们探索了免疫系统与黑色素配体[131 I] ICF01012单独或与免疫治疗疗法合并的相互作用（ICF01012）。在这里我们证明[131 I] ICF01012诱导免疫原性死亡，其特征是细胞表面暴露的膜联蛋白A1和钙网蛋白的显着增加。与免疫功能低下相比，[131 I] ICF01012增加了免疫能力小鼠的存活率（29 vs. 24天，p = 0.0374）。流式细胞仪和RT-QPCR分析强调[131 I] ICF01012诱导肿瘤微环境中的适应性和先天免疫细胞募集。[131 I] ICF01012与ICI（抗CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1）的组合表明，公差是一种主要的免疫逃逸机制，而TRT后不存在疲劳。此外，与单独使用TRT相比，[131 I] ICF01012和ICI组合有系统地导致生存率延长（P <0.0001）。具体而言，[131 I] ICF01012 +抗CTLA-4组合与单独的抗CTLA-4相比显着提高生存率（41 vs. 26天； P = 0.0011），而没有毒性。这项工作代表了TRT诱导的抗肿瘤免疫反应修饰的首个全局表征，表明耐受性是一种主要的免疫逃逸机制，而将TRT和ICI结合在一起是有希望的。