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SABCS 2024 BGB-43395的临床前表征，A ...
Preclinical characterization of BGB-43395, a potential best-in-class CDK4 selective inhibitor with potent pharmacodynamic and anti-tumor activity in HR+HER2- breast cancer models Authors: Hengrui Zhu, Hanzi Sun, Wenqing Xu, Jing Li, Xiaoxin Liu, Tingting Zhang, Xudong Luan, Jing Wang, Ying Ma, Mingchao Kang, Shuran Li, Yilu Zhang, Chi Guan, Xin Li, Jingjing Meng, Jiyuan Zhang, Yao Yao, Zhirong Shen, Xiaomin Song, Fan Wang, Sean Lin, Yu Shen, Zhiwei Wang, Xuesong Liu, Lai Wang, Ye Liu* ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）与内分泌疗法结合使用已成为转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌（HR+HER2-BC）患者的护理标准。但是，HR+HER2-BC主要取决于CDK4，而双重CDK4/6抑制剂抑制CDK6通常会导致限制剂量的中性粒细胞减少剂，这需要治疗节日或剂量减少，从而限制了CDK4抑制作用。因此，开发了CDK4选择性抑制剂BGB-43395通过避免CDK6来减少中性粒细胞减少，从而最大程度地提高CDK4抑制作用，以进一步改善临床好处。BGB-43395是一种高度有效的CDK4激酶抑制剂，在生化水平上，对CDK6和其他CDK家族激酶具有很高的选择性。此外，BGB-43395还表现出了针对其他200个激酶的小组的极高选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性，其中BGB-43395的耐受性很好，而没有中性粒细胞减少和胃肠道毒性问题。通过人类乳腺癌细胞系中的RB1磷酸化抑制，BGB-43395的效力进一步确定。与认可的CDK4/（6）抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）和研究性CDK4 CDK4抑制剂PF-07220060相比，在生化测定中，BGB-43395对CDK4表现出优异的激酶抑制作用。与PF-072220060和批准的CDK4/6抑制剂相比，BGB-43395在CDK4依赖性的HR+HER2- BC细胞系中显示出对RB1磷酸化（PRB1-S780）的有效抑制作用。结果，BGB-43395在HR+HER2-BC细胞系以及包括前列腺，卵巢，子宫内膜和肺癌在内的其他癌细胞系中显示出更大的抗增殖活性。在CDK4依赖性肿瘤模型中进一步评估了BGB-43395的体内药效学和抗肿瘤活性。BGB-43395单药治疗表现出以MCL JEKO1和HR+HER2-MCF7小鼠异种移植肿瘤的剂量依赖性方式表现出重大抑制Rb1磷酸化。BGB-43395单药治疗在JEKO1异种移植模型中，临床相关剂量的肿瘤抑制作用比palbociclib具有更大的肿瘤抑制作用。BGB-43395与氟夫剂结合使用，与palbociclib相比，在HR+HER2-MCF7异种移植模型中，肿瘤生长抑制更大。总而言之，BGB-43395是一种潜在的一流CDK4抑制剂，对CDK6和其他激酶具有很高的效力和选择性，为实现HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4依赖性依赖的HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4抑制提供了机会，从而提供了实现高靶向CDK4抑制作用的机会。BGB-43395目前正在作为单一疗法进行临床研究，或与转移性HR+HER2- BC和其他晚期实体瘤患者的内分泌疗法（NCT06120283）相结合。
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CDK4/6抑制剂是抑制细胞周期调节的关键分子的口服剂。在内分泌受体阳性（ER +）的患者中，人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，内分泌疗法的CDK4/6抑制剂的COMINATION在转移性环境中是一种有效的治疗方法。现在，在辅助环境中进行了两项研究 - 君主（Abemaciclib 2年）和Natalee（Ribociclib 3年） - 报告无侵入性无病生存期。在这里，我们重新评估了这些开创性试验。首先，在两项研究的控制臂的早期，出现了多余的辍学或损失。由于两个试验都是开放标签的，因此担心辍学的患者不会随机，而是基于社会经济因素并改变了本地选择。由于损失的随访而有可能仅仅是有利的吗？基于重新构建的Kaplan-Meier曲线，我们得出结论这些研究的结果仍然脆弱，很容易审查。其次，在这两个试验中，不良事件均明显更高，其中一些人（例如Natalee中的Covid-19相关死亡）引起了严重的关注。第三，给予辅助治疗的CDK4/6抑制作用相关的潜在成本是前所未有的。纳塔莱策略尤其可能影响35％的新诊断为乳腺癌的患者，即全球发病率最高的癌症。没有基于安慰剂对照试验的确认性数据，或者更好地识别将受益于在辅助环境中添加CDK4 /6抑制剂中受益的患者，我们反对他们常规用作ER + /HER2-早期乳腺癌的辅助治疗。
Haslam，Alyson等。 CDK4/6抑制剂作为早期乳腺癌的辅助治疗？不确定的好处，保证危害。在：欧洲罐头杂志
CDK4/6抑制剂是抑制细胞周期调节的关键分子的口服剂。在内分泌受体阳性（ER +）的患者中，人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，内分泌疗法的CDK4/6抑制剂的COMINATION在转移性环境中是一种有效的治疗方法。现在，在辅助环境中进行了两项研究 - 君主（Abemaciclib 2年）和Natalee（Ribociclib 3年） - 报告无侵入性无病生存期。在这里，我们重新评估了这些开创性试验。首先，在两项研究的控制臂的早期，出现了多余的辍学或损失。由于两个试验都是开放标签的，因此担心辍学的患者不会随机，而是基于社会经济因素并改变了本地选择。由于损失的随访而有可能仅仅是有利的吗？基于重新构建的Kaplan-Meier曲线，我们得出结论这些研究的结果仍然脆弱，很容易审查。其次，在这两个试验中，不良事件均明显更高，其中一些人（例如Natalee中的Covid-19相关死亡）引起了严重的关注。第三，给予辅助治疗的CDK4/6抑制作用相关的潜在成本是前所未有的。纳塔莱策略尤其可能影响35％的新诊断为乳腺癌的患者，即全球发病率最高的癌症。没有基于安慰剂对照试验的确认性数据，或者更好地识别将受益于在辅助环境中添加CDK4 /6抑制剂中受益的患者，我们反对他们常规用作ER + /HER2-早期乳腺癌的辅助治疗。
BOB ICB 关于乳腺癌患者促性腺激素释放激素类似物 (GnRHa) 的指导原则
抑制女性绝经前和围绝经期乳腺癌患者的卵巢功能以及抑制男性乳腺癌患者的睾丸功能可以改善患者的预后。对于接受过根治性手术且复发风险较高的绝经前女性患者，增加 5 年的卵巢抑制治疗可降低雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌复发的风险。这必须与该患者群体的副作用风险增加相平衡。对于无法耐受或有他莫昔芬禁忌症的患者，性腺抑制允许使用芳香化酶抑制剂。芳香化酶抑制剂会刺激性腺功能，因此它们只能与性腺抑制疗法联合使用，用于女性绝经前或围绝经期患者。对于男性患者，如果未进行性腺抑制治疗，则接受芳香化酶抑制剂治疗的结果比我们预期的更差，因此美国临床肿瘤学会男性乳腺癌指南建议男性在接受芳香化酶抑制剂治疗的同时，增加性腺抑制治疗。使用芳香化酶抑制剂或氟维司群（通常与 CDK4/6 抑制剂如ribociclib 一起使用）抑制性腺功能是治疗 ER 阳性转移性乳腺癌的标准治疗方法。研究还表明，如果绝经前女性患者（ER 阳性或 ER 阴性乳腺癌）希望保留卵巢功能，则在化疗期间抑制卵巢功能也是有益的，这已被证明有助于骨骼健康和保留这类患者的生育能力。患有 ER 阴性疾病且复发风险较高的绝经前女性患者可以从暂时的卵巢抑制中受益，以方便使用辅助双膦酸盐，这可降低绝经后患者乳腺癌复发的风险。作用方式
一线 CDK4/6 抑制剂治疗进展后的全身治疗：真实世界数据分析
摘要背景：转移性激素受体阳性 (HR+)/人表皮生长因子受体 2 阴性 (Her2−) 乳腺癌仍然是癌症相关死亡的重要原因。使用细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6i) 进行内分泌治疗 (ET) 的一线治疗已基本成为标准的全身治疗。在进展之后，没有前瞻性随机数据来帮助指导二线治疗。材料和方法：本研究使用全国电子健康记录 (EHR) 衍生的去识别数据库，具体分析了 2015 年至 2020 年间使用 CDK4/6i 进行一线治疗的 1210 名 HR+/Her2− 转移性乳腺癌 (MBC) 患者。本研究的目的是评估 CDK4/6i 一线进展后给予了哪些治疗，并观察随时间推移的治疗模式。确定了二线治疗的疗效，特别是评估了现实世界的无进展生存期 (rwPFS) 和总生存期 (OS)。结果：共有 839 名患者在接受一线 CDK4/6i 治疗后出现进展，接受了有记录的二线治疗。29.7% 的患者选择了化疗，化疗的使用随着时间的推移而减少。302 名 (36.0%) 患者继续使用 CDK4/6i。数据根据年龄、种族、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态、乳腺癌诊断分期和保险支付者类型进行了调整。与化疗相比，继续使用 CDK4/6i 与改善 rwPFS (HR 0.48, 95% CI 0.43-0.53, P < .0001) 和 OS (HR 0.30, 95% CI 0.26-0.35, P < .0001) 相关。大多数患者在二线治疗中继续使用与一线治疗相同的 CDK4/6i。结论：虽然需要前瞻性数据，但对真实世界数据的分析表明，对于 HR+/Her2− MBC 患者，在一线治疗进展后继续使用 CDK4/6i 具有生存益处。关键词：CDK4/6 抑制剂；哌柏西利；阿贝西利；瑞博西利；依维莫司。
风险，局限性前列腺癌：一项研究方案
摘要 简介 尽管已经开发出针对晚期前列腺癌的新疗法，但它仍然是男性最常见的癌症病因和癌症死亡的第二大原因。开发治疗前列腺癌的新型药物至关重要，特别是那些针对雄激素受体 (AR) 信号传导或前列腺生物学方面而不是抑制雄激素合成或 AR 结合的药物。新辅助药效学研究可以合理地决定哪些靶向疗法应该进入 II/III 期试验。CDK4/6 抑制剂已被证明对乳腺癌有效，并且已被证明在激素敏感和去势抵抗性前列腺癌的临床前模型中具有活性。LEEP 试验旨在评估 LEE011（ribociclib）的药效学作用，LEE011 是一种口服生物可利用且高选择性的 CDK4/6 抑制剂，用于因高风险局限性前列腺癌而接受根治性前列腺切除术的男性。方法与分析 这项多中心随机、对照、4:1 双组、II 期、开放标签药效动力学研究将招募 47 名患有高风险、局限性前列腺癌并计划接受根治性前列腺切除术的男性。随机接受研究治疗的参与者将接受 LEE011 400 毫克治疗，连续 21 天，为一个周期。主要终点是治疗前前列腺活检中 Ki-67 增殖指数与根治性前列腺切除术后前列腺癌组织中 Ki-67 增殖指数降低 50% 的频率。次要和第三终点包括通过 E2F 水平对 CDK4/6 细胞周期进展进行药效动力学评估、通过裂解的 caspase-3 进行细胞凋亡、血清和肿瘤前列腺特异性抗原 (PSA) 水平的变化、病理消退、通过不良事件发生率和探索性生物标志物分析进行安全性评估。伦理与传播 该协议已获得所有参与地点的中央伦理审查委员会（圣文森特医院 HREC）的批准（HREC/17/SVH/294）。
CDK4/6药物诱导的肝损伤
依赖细胞周期蛋白的激酶4/6抑制剂（CDK4/6IS），例如palbociclib，ribociclib和abemaciclib，已被批准用于治疗激素受体阳性和人类表皮生长因子受体受体受体2-乳腺癌2-乳腺癌的患者（Finn et al an an an an an and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and。 Hortobagyi等人，2016年，Goetz等人，2017具有第一线转移性患者超过2年的无进展生存期（PFS），表明长期使用，评估CDK4/6IS在乳腺癌治疗中的持久安全性（Gao等，2020; Harbeck等，2021）。尽管这些药物表现出相似的临床效率，但它们的不良事件（AE）光谱明显不同（Asghar等，2015； Desnoyers等，2020； George等，2021）。为了评估CDK4/6IS的安全性，必须评估其罕见不良反应的风险，例如药物诱导的肝损伤（DILIS），其范围从轻度测试结果异常到严重的肝衰竭（David and Hamilton，2010;Bøttcher等人，2019年； Desnoyers等，2019; Desnoyers等，2020202020202020年）。尽管DILI的发生率很低，但这种疾病的严重程度令人担忧。CDK4/6IS的当前不良药物反应（ADR）数据主要来自短期临床试验和队列研究，并且可能不会捕获罕见的DILI事件（Bøttcher等，2019; Desnoyers等，2020）。因此，为准确衡量DILI风险而言，必须从现实世界设置中收集其他数据并扩展后续持续时间。自发性不利事件报告是现实世界证据的宝贵来源，是由食品和药物管理局不利事件报告系统（FAERS）等数据库促进的（Goldman，1998； Toki and Ono，2018）。不成比例的方法通常用于自动从大数据库中获取有关药物安全的信号（Montastruc等，2011）。为了确定DILI是否与CDK4/6IS相关，我们使用不成比例的分析分析了FAERS数据库。为了告知临床实践，我们比较了不同CDK4/6IS引起的肝损伤信号。对药物的探索 - 基因相互作用已经提高了我们对药物毒性的理解（Hahn and Roll，2021）。最近的研究提出了使用FAER和药物 - 基因相互作用数据的合并分析，以增强我们对不良事件的了解（AES）（Tanaka等，2021）。然而，CDK4/6I-6-i诱导的肝损伤的机制尚不清楚。为了解决这一差距，我们利用了与CDK4/6抑制剂相互作用的人类基因数据集构建了一个药物 - 基因相互作用网络和与肝损伤相关的基因。功能富集分析，以确定CDK4/6抑制剂相关肝损伤的潜在毒理学机制。