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214012Orig1s000 非临床评论
在对 Sprague-Dawley 大鼠 29 周毒性研究的审核中，对第 25 页的陈述“inclisiran 暴露不会导致总胆固醇（↓3-↑6%）、HDL-C（↓2-↑10%）、LDL-C（↓8-↑20%）和甘油三酯（↓18-↓1%）的下降达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度”进行了更正。在>50 mg/kg/剂量的雌性（↓43-57%）和高剂量的雄性（↓47%）中观察到 LDL-C 的统计学显着下降。更正后的句子应为“inclisiran 暴露确实导致雌性（>50 mg/kg/剂量）（↓43-57%）和高剂量雄性（↓47%）的 LDL-C 统计学显着下降，但未达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度。总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 和甘油三酯未发生显著变化”。
215358Orig1s000 215358Orig2s000 - accessdata.fda.gov
表 31：按治疗划分的人口统计数据 – 单药 asciminib 治疗在筛选时未发生 T315I 突变的 CML-CP 患者（FAS）............................................................................................................. 170 表 32：按每个时间点的 MMR 率 – 单药 asciminib 治疗在筛选时不携带 T315I 突变且未处于 MMR 的 CML-CP 患者-MMR 可评估（研究 CABL001X2101）（FAS）。 173 表 33：按每个时间点的 MMR 率 – 单药 asciminib 治疗在筛选时不携带 T315I 突变且未处于 MMR 的 CML-CP 患者-MMR 可评估（研究 CABL001X2101）（FAS）。 175 表 34 按治疗划分的人口统计学信息 – 筛选时携带 T315I 突变的 CML-CP 患者使用 asciminib 单药治疗（FAS） ............................................................................................................. 180 表 35：暴露持续时间 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全集） ............................................................................................................. 192 表 36：死亡摘要 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全集） ............................................................................................................. 195 表 37：按首选术语和分级划分的严重不良事件，与研究治疗关系无关 1 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全集） ............................................................................................................................. 201 表38：按首选期限和分级划分的导致研究治疗停止的不良事件 - 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和 asciminib 安全池（安全组）205 表 39：按首选期限和分级划分的导致剂量中断或调整的不良事件，在任一治疗组中至少有 2 名患者发生-（研究 CABL001A2301）（安全组）......................................................................................... 208 表 40：不良事件（研究 CABL001A2301 和 asciminib 安全池中至少为 5%，研究 CABL001X2101 1 中至少为 15%）（安全组）......................................................................................... 211 表 41：在 Ph+ CML-CP 患者中，按首选期限和 asciminib 治疗发生在 10% 的患者中，无论与研究治疗的关系如何，筛选时的 T315I 突变 – 研究 CABL001X2101（安全集） .............................................................. 219 表 42：核心数据表按 SOC 和 ADR 列出的药物不良反应频率和频率类别 – 研究 CABL001A2301、研究 CABL001X2101 和池 A（安全集） ................................................................................................................ 222 表 43：核心数据表（CDS）按 SOC 和 ADR 列出的药物不良反应频率和频率类别 – 研究 CABL001X2101 和池 A：单药 asciminib 在筛选时携带 T315I 突变的 CML-CP 患者中的应用（安全组） ........................................................... 227 表 44：可披露的财务安排和利息摘要 ............................................................................................. 269 表 45：用于测量人血浆中 ABL001 的生物分析方法的方法性能摘要 ............................................................................................................. 273 表 46：来自 FDA 最终群体 PK 模型的 PK 参数估计值 ............................................................................. 282 表 47：FDA 对第 24 周 MMR 概率的多变量暴露-反应分析与无 T315I 突变患者的 Asciminib 平均每日 AUC ............................................................................................................................. 294 表 48：FDA 对第 24 周 MMR 概率的多变量暴露-反应分析与无 T315I 突变患者的 Asciminib 平均每日 AUC .............................................................................................................携带 T315I 突变患者的 Asciminib 平均每日 AUC .............................................................................. 294 表 49. Asciminib ADAM-PBPK 模型的输入参数 ........................................................................ 307 表 50：健康受试者单次给药和癌症患者多次给药后 Asciminib 的预测和观察到的 PK 参数 ................ ...
213871Orig1s000 - accessdata.fda.gov
在审查 NDA 213871 期间，DDD 使用了有关托法替尼（另一种 JAK 抑制剂）安全性的新信息来指导其对 abrocitinib 的上市后安全要求。a 如下所述，新信息证实了主要不良心血管事件 (MACE)、恶性肿瘤和血栓形成是使用托法替尼治疗的安全风险。b 将这些风险评估为通常由 JAK 抑制可能产生的影响，DDD 将 MACE、恶性肿瘤和血栓形成归类为 abrocitinib 治疗特应性皮炎的重要潜在上市后安全风险。本 ARIA 充分性备忘录介绍了 OSE 对 abrocitinib 的 ARIA 充分性评估以及特应性皮炎患者的 MACE、恶性肿瘤和血栓形成等严重不良事件。四个信息来源支持对阿布替尼上市后安全性的担忧：（1）另一种 JAK 抑制剂安全性的随机上市后研究，（2）阿布替尼临床研究中的不良事件，（3）JAK 抑制引起的全类生化毒性，以及（4）治疗作用机制（免疫抑制）。 1. 另一种 JAK 抑制剂的研究（在类风湿关节炎患者中，2 种剂量的 JAK 抑制剂与肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂进行比较的 3b/4 期随机安全性终点研究）该研究将≥50 岁的类风湿关节炎患者和≥1 种心血管疾病风险因素随机分配到以下治疗组：(a) 每日 10 毫克的 JAK 抑制剂（1456 名患者，平均随访期 3.64 年），(b) 每日 5 毫克的 JAK 抑制剂（1455 名患者，平均随访期 3.77 年），或 (c) 肿瘤坏死因子-α (TNF；1451 名患者，平均随访期 3.77 年）。与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 JAK 抑制剂治疗的患者更容易发生 MACE、恶性肿瘤和血栓形成（表 1）。
原始发表论文的引用（记录版本）：Yuan, M., Karamchedu, S., Fan, Y. et al (2022). Study of flaws in directing energy dep
采用定向能量沉积技术在用于硬面堆焊的热作工具钢基材上沉积了具有不同层数的冷作工具钢。本研究涉及了覆层工具钢中的缺陷和微观结构。在沉积区发现了包括孔隙和裂纹在内的缺陷，其数量随着沉积高度或层数的增加而增加。大的不规则孔隙主要位于沉积层的下部区域。此类孔隙的形成归因于合金元素在孔隙表面的偏析和热量输入不足。非平衡共晶微观结构是孔隙邻近区域的特征。另一方面，开裂往往发生在沉积层的上部。确定了导致开裂的两个重要因素。第一个是微观结构梯度，当从底部移动到顶部沉积层时，微观结构梯度从细胞状树枝状晶变为柱状树枝状晶。其次，根据Thermocalc软件的模拟，沉积的冷作工具钢表现出相对较大的凝固温度范围，从而对热裂纹具有很高的敏感性。
CertifHy 首个欧盟范围内优质原产地保证...
能源转型 一个完善且透明的绿色低碳氢能市场可以促进欧洲能源转型，并通过以下方式帮助欧洲成为可再生能源领域的第一： • 有助于实现欧盟到 2050 年减少 80-95% 温室气体排放 (GHG) 的目标； • 增加可再生能源的需求和供应； • 提高能源安全和能源多样性； • 通过能源储存促进可再生能源进一步融入电网； • 提供绿色氢能市场数量和质量的可见性； • 促进绿色增长和可持续性。 工业和运输脱碳 优质氢能有助于减少各种能源密集型行业和部门的碳排放，否则这些行业和部门很难脱碳。 • 到 2050 年，优质氢能可帮助至少 60% 的运输部门脱碳。 • 炼油厂使用优质氢能代替目前使用的温室气体密集型氢能，对柴油和汽油等传统燃料进行脱碳。 • 优质氢气可以引领其他行业进一步脱碳（例如钢铁制造、氨、化学工业等）以消费者为中心优质氢气的 GO 将消费者置于中心，消费者是实现欧盟能源转型的关键驱动力，也是能源联盟的主要目标：• 它提供透明度，从而增强消费者的权利。• 欧盟范围内的优质氢气 GO 贸易为整个欧盟提供优质氢气，包括未生产优质氢气的地区。
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
原始发表论文的引文（记录版本）：Willsch, D., Willsch, M., Gonzalez Calaza, C. et al (2022)。Benchmarking Advantage 和
摘要 我们使用飞机调度场景中的尾部分配和精确覆盖问题，对迄今为止最大的量子退火器（5000+ 量子比特量子退火器 Advantage 及其 2000+ 量子比特前身 D-Wave 2000Q）的量子处理单元进行了基准测试。基准测试集包含小型、中型和大型问题，其中既有稀疏连接实例，也有几乎完全连接的实例。我们发现，Advantage 在几乎所有问题上都优于 D-Wave 2000Q，成功率和问题规模都有显著提高。特别是，Advantage 还能够解决 D-Wave 2000Q 无法再解决的具有 120 个逻辑量子比特的最大问题。此外，仍然可以由 D-Wave 2000Q 解决的问题可以通过 Advantage 更快地解决。然而，我们发现，D-Wave 2000Q 可以在不需要 Advantage 上存在的许多新耦合器的情况下解决稀疏连接问题并获得更好的成功率，因此提高量子退火器的连通性本身并不会提高其性能。
原始发表论文的引文（记录版本）：Hasselqvist, H., Renström, S., Strömberg, H. et al (2022). 家庭能源弹性：
能源弹性是能源政策和研究的重要焦点，因为能源系统正面临越来越多的挑战，例如由于可再生能源生产增加而导致的电力短缺，以及极端天气导致的停电风险。通常，在这些情况下，能源弹性侧重于基础设施和确保电力供应不受干扰。本文提出了一个关于弹性的补充观点，以家庭为研究弹性的起点。基于对多个学科弹性的理解，我们提出了家庭能源弹性的定义，可用于探索家庭如何在电力供应不稳定的情况下确保未来生活良好。此外，我们借鉴了能源富裕环境下未来家庭能源使用的当前想法（备用能源、能源效率、灵活性和能源自给自足），以创建一个探索家庭能源弹性的框架。我们发现不同想法之间存在多样性的潜力，而这种多样性并不总是存在于主流的未来能源使用愿景中。从家庭能源弹性的角度来看，我们希望挑战电力需求不可协商的观念，并揭示支持家庭在不确定的未来变得更具弹性的机会。
原始发表论文的引用（记录版本）：Yuan, M., Nyborg, L., Oikonomou, C. et al (2022)。时间和温度相关的软化
从经济角度来看，耐久性是热冲压模具的关键因素。通过沉积新材料而不是更换来翻新模具是一种降低成本的有效方法。为此，通过定向能量沉积的方式将一种新开发的马氏体时效钢 (NMS) 熔覆在热作工具钢上。经过优化的回火后，对熔覆的 NMS 进行高温暴露以检查抗软化性能。利用光学显微镜 (OM)、X 射线衍射 (XRD)、扫描电子显微镜 (SEM)、俄歇电子能谱 (AES) 和透射电子显微镜 (TEM) 的组合，系统地表征了材料的微观结构演变。熔覆钢中的沉淀物被鉴定为 Laves 相。该相的粗化被认为是钢在高温下热软化的主要原因。还使用修订的 Langer-Schwartz-Wagner (LSW) 模型模拟了粗化行为，该模型与实验观察结果非常吻合。此外，成功应用了沉淀强化数学模型来评估钢的软化行为。该模型可用于预测所研究的工具钢在高温使用过程中的硬度/强度变化。2022 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）。
对称性药物相关性擦擦处和屈曲处...
1. Reyes‑Habito CM、Roh EK。化疗药物的皮肤反应和癌症的靶向治疗：第二部分。靶向治疗。J Am Acad Dermatol 2014；71：217.e1‑217.e11。2. Allegra CJ、Rumble RB、Hamilton SR、Mangu PB、Roach N、Hantel A 等。RL 扩展转移性结直肠癌的 RAS 基因突变检测以预测对抗表皮生长因子受体单克隆抗体疗法的反应：美国临床肿瘤学会。J Clin Oncol 2016；34：179。3. Coppola R、Santo B、Ramella S、Panasiti V。表皮生长因子受体抑制剂的新型皮肤毒性。一例接受西妥昔单抗治疗的转移性结直肠癌患者出现擦烂样皮疹。 Clin Cancer Investig J 2021；10：91-2 4. Lacouture ME。EGFR 抑制剂的皮肤毒性机制。Nat Rev Cancer 2006；6：803-12。5. Eilers RE Jr.、Gandhi M、Patel JD、Mulcahy MF、Agulnik M、Hensing T 等。接受表皮生长因子受体抑制剂治疗的癌症患者的皮肤感染。J Natl Cancer Inst 2010；102：47-53。6. Elmariah SB、Cheung W、Wang N、Kamino H、Pomeranz MK。系统性药物相关性间擦疹和屈侧皮疹 (SDRIFE)。Dermatol Online J 2009；15：3。 7. Weiss D、Kinaciyan T. 甲芬那酸诱发的对称性药物相关性擦擦和屈侧皮疹 (SDRIFE)。JAAD Case Rep 2019；5：89-90。8. Kumar S、Bhale G、Brar BK。氟康唑诱发的对称性药物相关性擦擦和屈侧皮疹 (SDRIFE)：一种常用药物的罕见副作用。Dermatol Ther 2019；32：e13130。9. Li DG、Thomas C、Weintraub GS、Mostaghimi A. 强力霉素诱发的对称性药物相关性擦擦和屈侧皮疹。Cureus 2017；9：e1836。10. Moreira C、Cruz MJ、Cunha AP、Azevedo F. 对称性