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肽和蛋白质治疗的成果
当前的心脏安全性测试范例以检测药物引起的复极延迟为中心，将其作为罕见但可能致命的室性心律失常尖端扭转型室性心动过速的替代终点。ICH S7B 指南中描述的非临床策略包括体外测试药物阻断 hERG 通道以复极心室肌细胞，以及使用非啮齿动物进行体内 QT 评估。多项研究发现，这种非临床策略足以识别具有临床 QT C 倾向的小分子，从而支持使用 hERG 和体内 QT 数据来指导首次人体研究的设计。相比之下，单克隆抗体 (mAb) 是表现出低 QT C 延长风险的大型靶向蛋白。ICH S6 中描述了 mAb 的非临床测试策略，它不推荐 hERG 检测，并表明心血管终点可能来自毒理学研究。小分子药物和 mAb 之间是中等大小的分子，包括肽和蛋白质。对于这些分子，有两个问题：1) 它们是否与临床 QT C 倾向有关？2) 如果是，hERG 和体内 QT 数据是否有助于预测这种倾向？为了回答这些问题，我们生成了提交给 FDA 以获得上市批准的肽和蛋白质产品（不包括 mAb）的数据库，并收集了体外 hERG 检测、体内 QT 评估、临床 QT 研究和产品标签上注明的心脏影响（如果已获批准）的结果。这项研究发现，19% 的获批肽和蛋白质在标签上有 QT C 延长的语言。但是，大多数是用于类似适应症的类似产品。已获批产品和研究产品的临床 QT C 结果综合显示 12.5% 为阳性。HERG 检测缺乏敏感性，而体内 QT 评估对临床 QT C 延长表现出敏感性和阳性预测力。因此，hERG 检测不适合评估肽和蛋白质的 QT C 延长机制。 ICH S7B 和 E14 指南现已开放通过问答机制进行修改。本研究提供的信息可供 ICH 工作组在更新这两项监管指南时参考。
目录
内容实验细节图S1。使用0.15m钠（ - ） - dibenzoyl-l-tartrate的洗脱完成了L，L-1 4+和D，D，D，D-1 4+的对映体分离的示例。图S2。 使用阳离子 - 交换色谱法分辨出L，L -L -1 4+，D，D，D -1 4+和D，L -1 4+的圆形二色光谱。 表S1。 [D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。 表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。图S2。使用阳离子 - 交换色谱法分辨出L，L -L -1 4+，D，D，D -1 4+和D，L -1 4+的圆形二色光谱。表S1。 [D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。 表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。表S1。[D，D -1] Cl 4的晶体数据摘要。表S2。 [L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。表S2。[L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。 图S3。 用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。 用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。 在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。 顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。 底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。 用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。 与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。 显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。 箭头指示每个发射图S7的L最大值。 用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。 图S8。 图S9。[L，L -1] Cl 4的晶体数据摘要。图S3。用于[D，D -1] Cl 4晶体结构图S4的阳离子的热椭圆形图。用于[L，L -1]阳离子的热椭圆形图（PF 6）4晶体结构图S5。在将DNA逐渐滴定到过量的情况下，涉及L，L -1 4+（5µm）的水缓冲液滴定的示例（25°C时PH7.0）。顶部：在5mm Tris中添加CT-DNA，25mm NaCl。底部：在添加人端粒序列时，HTS，（D [Ag 3（T 2 Ag 3）3]）在缓冲液中（10 mmKH 2 PO 4 /k 2 HPO 4，1MM k 2 EDTA在50–200 mm kCl中）。用HTS（ - ）L，L -1 4+（5µm）的L，L -1 4+（5μm）的最大发光强度。与CT -DNA（ - ）的等效滴定在实验误差中对于D，D -1相同。显示了与HTS（ - ）的D，D -1（5µM）在等效滴定上获得的最大发射强度的示例。箭头指示每个发射图S7的L最大值。用L，L -1 4+（Lambda），D，D，D -1 4+（Delta）和D，L -1 4+（MESO）在MTT分析中获得的细胞活力数据示例。图S8。图S9。lambda堆叠实验显示了活的MCF -7细胞中A）D，D -1 4+和L -1 4+的发射曲线。MCF7细胞的CLSM图像使用两个单独的检测通道，分别为670-700 nm（红色）和630-640 nm（黄色），对于D，D，D -1 4+（TOP）和L，L，L -1 4+（底部）。
OGG1的小分子激活可增强氧化性DNA损伤的修复
两种 OGG1 调节剂均减少了 KBrO 3 诱导的 AP 位点（图 2G），我们发现 TH5487 的 DNA 链断裂（γH2AX）更少（图 2H），表明 OGG1 糖基化酶活性受损会导致 AP 位点数量减少。相反，我们发现 TH10785 的 DNA 链断裂（γH2AX）更多（图 2H），证实 TH10785 在细胞中的催化活性会导致 DNA 链断裂。总之，这些结果表明 TH10785 激活的 OGG1 具有新的细胞作用，即比 8-oxoG 更倾向于 AP 位点。接下来，我们测试了 TH10785 在细胞中诱导 β,δ 消除的程度。我们假设同时刺激 β,δ-消除和阻断 PNKP1 活性应会使系统因未修复的 DNA 单链断裂而超载（图 1A）。因此，在单独暴露于 OGG1 抑制剂或激活剂（图 3A、图 S26）和类似化合物（表 S6 和图 3B）或与 PNKP1i 联合使用的 U2OS 细胞中，使用标记物 γH2AX 和 53BP1 通过 IF 测量 DDR。我们发现 PNKP1 抑制剂只有与引起体外 β,δ-裂解酶活性的 OGG1 激活剂联合使用时才会诱导强 DDR。为了评估这种因果关系，我们使用 RNA 测序监测转录变化，发现 PNKP1i 与 TH10785 联合使用（而非单独使用）会诱导识别和修复 DNA 双链断裂的关键参与者的转录显着上调（图 3C）。此外，TH10785 与 PNKP1 抑制相结合时细胞活力降低，但 TH5487 则不会降低（图 3D 和 3E）。这些结果表明，TH10785 激活 OGG1 β,δ-裂解酶活性在体外和细胞内均会发生，并且 PNKP1 对于避免 DNA 损伤的积累和随之而来的细胞死亡至关重要。总之，我们提出了一种新概念，即通过酶导向的小分子催化剂诱导 OGG1 β,δ-裂解酶活性，结合到酶的活性位点（图 3F、S27 和 S28）。TH10785 的存在引起的新催化功能更倾向于 AP 位点而不是 8-oxoG，并在体外和细胞内产生 PNKP1 依赖性。改善或重新规划处理氧化性DNA损伤的修复途径对许多疾病（如炎症、癌症、阿尔茨海默氏症或衰老）具有重要意义，这里概述的概念允许以新的方式控制和重新规划修复途径（24）。
血友病基因治疗知识和看法
1. Mahlangu J、Cerquiera M、Srivastava A. 血友病的新兴疗法——全球视角。血友病。 2018；24(S6):15–21。 2. 管道 SW。血友病的基因治疗。儿童血癌。 2018；65：e26865。 3.Nathwani AC、Tuddenham EG、Rangarajan S、Rosales C、McIntosh J、Lynch DC 等人。血友病中腺病毒相关病毒的载体介导基因转移 B. N Engl J Med. 2011；365：2357-65。 4.Nathwani AC、Reiss UM、Tuddenham EG、Rosales C、Chowdary P、McIntosh J 等。血友病 IX 因子基因治疗的长期安全性和有效性 B. N Engl J Med. 2014；371：1994-2004。 5.George LA、Sullivan SK、Giermasz A、Rasko JEJ、Samelson-Jones BJ、Ducore J 等人。利用高比活性 IX 因子变体进行血友病 B 基因治疗。 N Engl J Med.修订版 2017；377：2215–27。 6. Rangarajan S、Walsh L、Lester W、Perry D、Madan B、Laffan M 等人。严重血友病中的 AAV5–因子 VIII 基因转移 A. N Engl J Med。 2017;377(26):2519–30。 7. Miesbach W、Meijer K、Coppens M、Kampmann P、Klamroth R、Schutgens R 等人。利用腺相关病毒载体 5-人类 IX 因子对成人血友病 B 进行基因治疗。血液。修订版 2018；131：1022–3 [ PubMed ] 8. Pierce GF，Coffin D，WFH 基因治疗圆桌会议计划委员会和组织委员会成员。第 1 届 WFH 基因治疗圆桌会议：了解全球血友病基因治疗的前景和挑战。血友病。 2019；1-6 9. 赫斯特 S、沃伦 C、佩斯 KJ。血友病的基因治疗：对血液学家的知识差距和态度的评估。血。 2018；132：3485。 [ PubMed ] 10. Dionyssopoulos A、Karalis T、Panitsides EA。重新审视继续医学教育：理论假设和实际意义：一项定性研究。 BMC 医学教育。 2014；14：1051。
最终概念文件 ICH E14/S7B IWG 建议第 2 轮问答
ICH E14 和 S7B 的问答最近（2022 年 2 月）完成，并描述了非临床和临床综合风险评估策略，以告知测试物质的潜在致心律失常风险。问答将这两个相关的监管指导文件联系起来，以改善整体实施并提供了重要的澄清。E14/S7B 讨论组 (E14/S7B DG) 现在建议在结束该主题之前制定第二轮问答以解决任何未解决的差距。自 2000 年和 2005 年 ICH S7A 和 S7B 分别完成以来，ICH M3 和 S6 进行了更新；还引入了 ICH S9。这些指导文件就如何解决安全药理学终点提出了建议。对于寡核苷酸等现代药物模式，也可能会出现新的 ICH 指南，该指南也可能解决安全药理学终点问题。最近的 ICH E14/S7B 问答提供了综合风险评估的途径；它们还描述了关键检测的最佳实践原则。其他问答描述了使用人类心肌细胞进行新型体外检测的最佳实践以及设计新型促心律失常模型时要解决的原则。促心律失常评估的基本组成部分已经到位。众所周知，小分子药物具有更高的脱靶倾向，包括 hERG 钾通道阻断剂。在药物发现和开发过程中，抑制 hERG 通道功能的新小分子的潜力是一项常规危害识别测试。ICH S7B 建议其范围仅限于小分子，大概是基于这种观察到的离子通道倾向。在 ICH E14 指南的演变过程中，人们认识到单克隆抗体和大型靶向蛋白占药物开发管道的很大一部分。与小分子药物相比，这些大型蛋白质分子穿过质膜的能力较差，与 hERG 离子通道直接相互作用的可能性非常低。基于这种低风险（并且没有与心脏复极相关的目标变化），这些模式不需要进行彻底的 QT/QTc 研究（ICH E14 Q6.3）。然而，Q6.3 没有指定大分子的定义，并且不同地区的解释方式也不同。在 ICH E14 Q6.3 的开发过程中，没有针对 ICH S7B 的问答，非临床地处理这些大分子。现在，现代药物开发管道的很大一部分由新模式组成，例如以 RNA 为中心的药物（例如反义寡核苷酸；小干扰 RNA）、抗体-药物偶联物、蛋白质、肽、疫苗和基因疗法。其中一些新模式具有更明显的
通过操纵耦合等离子体极化子几何结构实现优化的巨大近场热辐射
间隙距离≈50nm时石墨烯的电子密度达到极限。与SiO2等极性电介质材料相比，石墨烯可以在更宽的红外频率区域激发表面等离子体极化子（SPP），为辐射传热增强提供极好的通道。[1,21]精心控制石墨烯的几何形状还可以实现诸如超导体[22]、关联绝缘体[23]、原子级离子晶体管[24]、超薄海水淡化膜[25]等特殊材料。理论上，可以通过多层系统[26–28]通过多表面态耦合（如多个等离子体[29,30]或非互易石墨烯等离子体耦合）进一步增强NFTR。[31]在这里，制备多个石墨烯片的间隙桥接悬浮晶体将允许组织等离子体极化子模式。这些耦合的 SPP 为 NFTR 增强提供了一个非常好的通道，因为近乎完美的光子隧穿概率涵盖了很大范围的横向波矢。石墨烯片具有与线性狄拉克带中的费米能级相关的高度可调的耦合 SPP。调整费米能级可使片间等离子体极化子支持所需中远红外频率区域内的光子隧穿，从而实现优化的 NFTR 增强。然而，制备这种多层悬浮系统具有挑战性。许多支撑材料，如 SiO 2 、Si 或 hBN，会将这些表面模式限制在较小的横向波矢中，因为这些结构的折射率更高且损耗更大。在这里，我们研究了石墨烯/SU8/5 层异质结构 (Gr/SU8/5L)，因为 SU8 在中远红外频率区域内与真空在光学上相似（第 S6 部分，支持信息）。调整费米能级可以控制 k 空间中 SPP 的形状，从而控制 NFTR 增强。由于石墨烯 SPP 的强耦合，在两个 Gr/SU8/5L 异质结构之间，间隙距离约为 55 nm 时，与 BB 极限相比，增强了约 1129 倍。据我们所知，顶级相关研究显示，在类似的间隙距离下，增强了（相对于其相应的远场极限，远场极限小于 BB 极限），例如在 ≈ 50 nm 时增强了约 100 倍 [17]，在 ≈ 42 nm 时增强了约 84 倍 [18]，在 ≈ 50 nm 时增强了约 156 倍 [19]。因此，我们的 Gr/SU8/5L 异质结构在类似的间隙距离下实现了近一个数量级的改进。这种巨大的热传递可能会激发热光伏[32]、热管理[33]和新型通信系统[34]等领域的潜在应用。
AMPK在抑制自噬和长期氨基酸剥夺作者中MTORC1信号的重新激活中的意外作用
摘要AMPK促进分解代谢并抑制合成代谢的细胞代谢，以在能量应激期间促进细胞存活，部分通过抑制MTORC1，这是一种合成代谢激酶，需要足够水平的氨基酸。我们发现缺乏AMPK的细胞显示出在氨基酸剥夺长期导致的营养应激期间凋亡细胞死亡增加。我们假定自噬受损解释了这种表型，因为一种普遍的观点认为AMPK通过ULK1的磷酸化启动了自噬（通常是亲生响应）。出乎意料的是，在缺乏AMPK的细胞中，自噬仍然没有受损，正如多个细胞系中的几个自噬读数所监测的那样。更令人惊讶的是，在氨基酸剥夺期间，不存在AMPK的ULK1信号传导和LC3B脂质增加，而AMPK介导的ULK1 S555的磷酸化（拟议启动自噬的站点）在氨基酸戒断或药理学MTORC1抑制后降低了ULK1 S555（拟议启动自噬）的磷酸化。此外，用化合物991，葡萄糖剥夺或氨基酸戒断引起的AICAR钝化自噬的AMPK激活。这些结果表明AMPK激活和葡萄糖剥夺抑制自噬。作为AMPK控制的自噬在意外方向上，我们检查了AMPK如何控制MTORC1信号传导。矛盾的是，我们观察到在长时间氨基酸剥夺后缺乏AMPK的细胞中MTORC1的重新激活受损。这些结果共同反对既定的观点，即AMPK促进自噬并普遍抑制MTORC1。这些发现促使对AMPK及其对自噬和MTORC1的控制如何影响健康和疾病进行了重新评估。此外，在延长氨基酸剥夺的背景下，它们揭示了AMPK在抑制自噬和MTORC1信号传导中的意外作用。关键字：mtor; S6K1; 4EBP1; lc3b; ULK1; ATG16L1;化合物991;葡萄糖剥夺； aicar;细胞存活缩写：AAS：氨基酸； ADP：双磷酸腺苷； AICAR：5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸； AMP：单磷酸腺苷； AMPK：AMP激活的蛋白激酶； ATG14：自噬相关14； ATG16L1：自噬相关16，如1； ATG5：自噬相关5; BAFA1：Bafilomycin A1； DKD：双重击倒； DKO：双淘汰赛； ECL：增强的化学发光； LC3B：微管相关蛋白1A/1B轻链3B； MEF：小鼠胚胎成纤维细胞； MTORC1：雷帕霉素复合物1的机械靶标； MTORC2：雷帕霉素复合物2的机械靶标； p62：泛素结合蛋白p62，又名SQSTM1/secestosoms 1; S6K1核糖体蛋白S6激酶1; 4EBP1，EIF4E [真核起始因子4E]结合蛋白1； TEM：透射电子显微镜； ULK1：UNC-51样激酶1； VPS34，液泡蛋白排序34。
草案新卡姆登本地计划
第3章 - 南卡姆登S1-南卡姆登29 S2-哈顿花园专业就业区33 S3-布卢姆斯伯里校园34 S4（CSP2）120-136 CAMLEY Street 40 S5（CSP3）104-114 Camley Street和Cedar Way街和Cedar Way Industrial Estate 42 S6（CSP4）Parc4 parc4 parc455（C7 PARC4）STRCELS和ATCRAS 45（SSS SSS SSS ST ST ST ST ST ST STIER）（S. C. 47 S8（CSP6）ShoreBase Access 49 S9（CSP7B）Bangor Wharf和Eagle Wharf 51 S10（IDS1）网络大楼和Whitfield Street 53 S11（IDS2）前托特纳姆热刺梅维斯日医院55 S12（IDS15） Thameslink Station, Pentonville Road 61 S15 (IDS18) Land at Pakenham Street and Wren Street 63 S16 (IDS19) Land to the rear of the British Library 65 S17 (HCG2) Former Central St Martins College 68 S18 (HCG3) Selkirk House, 166 High Holborn, 1 Museum Street, 10-12 Museum Street, 35-41 New Oxford Street and 16a-18 West中央街70 S19（HCG4）135-149 Shaftesbury Avenue 73 S20（CSP7A）Agar Grove Estate 75 S21（CSP7C）St. Pancras商业中心，Pratt Street 75 S22（CSP7D）6 ST PANCRAS WAY WAY 75 S23（HCG5A）TYBER ESTECT 75 S23（HCG5A）75 S24-24-24-24-24（HC）（HC）45 S24（HC） 75 S25（HCG5C）156-164 Gray Inn Road 75 S26（HCG25E）8 -10 Southampton Row Row 75 S27（HCG25F）60-67 60-67短裤花园和14-16 Betterton Street 76 S28（HCG5H）S28（HCG5H）EYARD YARD和HOLBOND YARD YARD YARD LIBLON LIBLOR 76 S29（HCRERIPER 76 S29） S30（IDS20A）Middlesex医院附件，克利夫兰街44号76 S31（IDS20X）中央萨默斯镇76 S32（新）Chalton Street，Godwin和Crowndale Estate 76 S33（BC2A）Birkbeck College，Birkbeck College，Biret Street 76 S34 S34（BC2B）（bc2b）teemell house house house house house house house house house house house house house sav ruslter，正方形77
在Cu上生长的石墨烯的补充材料结构（...
在1000 K处的参考文献[7]中合成了石墨烯。从表面制备实验室，荷兰获得Cu（111）样品，并以0.1°精度将其表面对齐（111）平面。将样品生长在附着在扫描隧道显微镜（STM）室的样品生长容器中。随后，将样品通过超高真空手提箱转移到正常的X射线立波（XSW）室。将样品保存在10-10 mbar压力范围内。图像1-4（表S2）和图S1-4均在同一样本上测量，并显示了XSW测量。使用单色的AlKαX射线源来评估溅射和退火过程后晶体的清洁度。STM和低能电子差异（LEED）测量表明Cu（111）晶体上的较大梯田。STM。沿Moir´e模式的高对称轴的多个STM图像采集了线条。对于每种情况，通过拟合正弦曲线提取了它们的周期性（P）以及最大值和最小值（∆ D）之间的明显高度差异。p和∆ d是通过沿着每个moir'e模式的高对称方向进行三条线扫描的平均来计算的（图S1-S5）。均方根位移值（RMS-D）是根据假设高度的正弦分布的每个STM Moir´e图像的平均波纹计算得出的。[8]。通过LEED确定铜方向（图这些RMS-D值可以转换为Debye-Waller因子（DWF），并在参考文献中的步骤后进一步转换为相干分数。表S2中总结了结果以及文献[9]的NC-AFM数据，为此，我们使用报告的∆ D以与我们自己的STM数据相同的方式来计算RMS-D和相干分数。s6），我们能够为图像1-4分配Moir´e和Cu晶格之间的角度，这在表S2中总结了。对于图像5（图S5）无法确定这个角度，因为该样品未获得低能电子差异（LEED）。参考。 [7]提出了与本研究相同的叠氮酮生长程序生长的石墨烯的LEED模式。 LEED数据显示了弧，这些弧以前归因于Cu（111）底物上的石墨烯的多个方向[10]。参考。[7]提出了与本研究相同的叠氮酮生长程序生长的石墨烯的LEED模式。LEED数据显示了弧，这些弧以前归因于Cu（111）底物上的石墨烯的多个方向[10]。
印度尼西亚全球健康研究杂志
摘要 糖尿病从前驱糖尿病症状开始发生。患有前驱糖尿病的人比血糖耐受正常的个人患 2 型糖尿病的可能性高 4 倍。干预性手机应用程序可以成为提高对前驱糖尿病状态的干预性自我管理的认识和依从性的解决方案之一。目前还没有关于干预性手机应用程序预防前驱糖尿病状态的系统综述研究。目的：本研究旨在确定希望计划 (PKH) 组中糖尿病前驱自我护理的行为方法：研究方法采用横断面方法。结果：受访者多达 63 人，年龄分布以 26-35 岁为主（31.7%），女性占 73.1%，受教育程度占 84.1%。希望家庭计划 (PKH) 组关于糖尿病前期自我护理多媒体开发中存在的问题分析结果将糖尿病前期风险分为中等类别的结果为 36.5%，将糖尿病前期自我护理行为分为不良类别的结果为 57.1% 结论：对潜在问题的分析成为了开发基于智能手机的自我护理应用程序的初步立足点，这些应用程序媒体仍处于修订阶段。关键词：Android 应用程序；糖尿病前期；自我护理如何引用（APA 格式）Listrikawati，M.，Fitriyani，N.，& Prastiwi，F。（2024）。基于 Android 的糖尿病前期自我护理监测应用程序开发。印度尼西亚全球健康研究杂志，6(S6)，1465-1472。https://doi.org/10.37287/ijghr.v6iS6.4782。引言 糖尿病前期是一种血糖水平高于正常水平但还不足以诊断为糖尿病的疾病（Dai et al.，2023）。国际糖尿病联合会于 2019 年报告称，全球糖尿病前期患者人数估计为 3740 亿。目前，世界上糖尿病前期患病率最高的三个国家是中国（4860 万）、美国（3680 万）和印度尼西亚（2770 万），合计占全球糖尿病前期患病率的三分之一（Adolph，2016 年）。糖尿病前期的特征还在于胰岛素敏感性降低或胰岛素抵抗增加。研究（Hsu et al., 2015）表明，亚洲人群由于内脏脂肪储存倾向较高，体重指数（BMI）较低，因此患糖尿病的风险较高。这种情况是由不良的自我管理行为造成的，包括膳食计划（饮食）、缺乏水果和蔬菜摄入、不做常规检查以及吸烟习惯（Soelistijo, 2021）。这种糖尿病前期可以通过控制糖尿病的风险因素来预防和控制（Dany et al., 2020），如果糖尿病教育者不能得到妥善管理，就会引发新的问题，即促进疾病发展为并发症（Du et al., 2017）。糖尿病管理包括 5 个支柱，可以控制糖尿病患者的血糖水平（Perkeni，2015）。