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靶点介导药物处置 (TMDD)
药理靶点介导的药物分布 (TMDD) 是非线性药代动力学的一个特殊来源，它在大分子化合物中的出现已得到广泛认可，因为据报道，许多蛋白质药物由于与药理靶点的特定结合而具有 TMDD。虽然 TMDD 也可能发生在小分子化合物中，但它在很大程度上被忽视了。在这篇小型综述中，我们总结了最近在一系列小分子可溶性环氧化物水解酶 (sEH) 抑制剂中发现的 TMDD 的出现。我们的旅程始于在一项试点临床研究中偶然发现 1-(1-丙酰基哌啶-4-基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲 (TPPU) 的靶点介导动力学，TPPU 是一种有效的 sEH 抑制剂。为了证实我们在人体中观察到的结果，我们在动物身上进行了一系列机制实验，包括使用 sEH 基因敲除小鼠进行的药代动力学实验以及与另一种强效 sEH 抑制剂共同给药的体内置换实验。我们的机制研究证实，TPPU 的 TMDD 是由其药理学靶点 sEH 引起的。我们进一步将评估范围扩大到各种其他 sEH 抑制剂，发现 TMDD 是这类小分子 sEH 抑制剂的一类效应。除了总结 sEH 抑制剂中 TMDD 的发生情况外，在这篇小型评论中，我们还强调了认识小分子化合物的 TMDD 及其在临床开发中的影响以及利用药物计量学模型促进对 TMDD 的定量理解的重要性。
可溶性环氧水解酶抑制剂TPPU减轻NAB- ...
目标。紫杉醇诱导的周围神经病（PIPN）是紫杉醇的令人衰弱的，很难进行治疗的侧面。可溶性环氧化物水解酶（SEH）可以迅速将内源性抗炎介质的环氧化脱烯酸（EET）代谢为二羟基二酸酯。TIS研究旨在评估SEH抑制剂N-（1-（1-氧化）-4-磷酸胺] -n' - （三氟甲氧基）苯基）-UREA（TPPU）在大鼠PIPN中起关键作用，并为治疗提供了新的治疗目标。方法。建立了由NAB-列甲赛诱导的PIPN的Sprague-Dawley雄性大鼠模型。大鼠随机分为对照组，NAB-列甲赛组和Nab-Paclitaxel + TPPU（SEH抑制剂）组，每个组中有36只大鼠。检测到SEH抑制剂TPPU对行为测定，凋亡，神经胶质激活，轴突损伤，微结构以及血脊髓屏障的渗透性，并通过检查NF-κB信号通道的表达来探索基本机制。结果。Te results showed that the mechanical and thermal pain thresholds of rats were decreased after nab-paclitaxel treatment, accompanied by an increased expression of axonal injury-related proteins, enhanced cell apoptosis, aggravated destruction of vascular permeability, intense glial responses, and elevated in- fammatory cytokines and oxidative stress in the L4-L6 spinal cord.tppu通过抑制SEH和NF-κB信号通路的激活，通过降低杀菌性细胞因子的水平和氧化应激来解释PIPN。结论。TPPU通过增加紧密连接蛋白的表达来恢复机械和热阈值，减少细胞凋亡，减少轴突损伤和神经胶质反应以及保护血管通透性。tese fndings支持SEH在PIPN中的作用，并表明SEH的抑制代表了PIPN的潜在新治疗靶标。
通过抑制可溶性环氧水解酶来增强癌症免疫疗法
虽然免疫疗法是前线癌症治疗，但未解决的慢性炎症和毒性通常会限制其抗肿瘤活性。内源性清除或炎症的分辨率可能会克服这种免疫疗法的全球内在局限性。在这里，我们证明了免疫检查点抑制剂（ICI）诱导SEH（可溶性环氧水解酶）的表达，从而降解了肿瘤微环境中抗炎性和抗炎性和分辨率EPFA（环氧 - 脂肪酸）的表达。饮食ω -3（欧米茄-3）PUFAS（多不饱和脂肪酸）补充和/或SEH的药理抑制在多种鼠类癌模型中增强了ICI疗效。我们的结果暗示了内源性EPFA作为癌症治疗中有前途的策略。增加内源性抗炎性和pro-通过饮食补充和抑制SEH解决EPFA，作为对常规癌症疗法的辅助物可能至关重要。
筛查和生物学评估可溶性环氧化物水解酶抑制剂：评估疏水性在药效团引导搜索中的作用
摘要：人类可溶性环氧水解酶（SEH）是一种双功能酶，可调节调节性环氧脂质的水平。水解酶活性是由位于宽L形结合位点中心的催化三合会进行的，该催化三合会在两侧都包含两个疏水子沟。在这些结构特征的基础上，可以假定脱溶性是确定该口袋可实现的最大可实现亲和力的主要因素。因此，疏水描述符可能更适合于针对这种酶的新型打击。这项研究研究了在发现新型SEH抑制剂时量子机械衍生的疏水描述符的适用性。到这一末端，通过将静电和空间或疏水性和氢键参数与76个已知的SEH抑制剂结合列表结合使用，或结合静电和疏水性和氢键参数来产生三维定量结构 - 活性关系（3D-QSAR）。然后，通过使用选择的两个外部组（i）对药效团模型进行验证，以对四个不同系列化合物的效力进行排名，（ii）在两种情况下使用从文献中获取的数据集，以将活性物与诱饵区分开。最后，进行了一项前瞻性研究，包括对两个化学文库进行虚拟筛选，以识别新的潜在命中，随后对其对人，大鼠和小鼠SEH的抑制活性进行了实验测试。使用基于疏水的描述符导致六种化合物作为具有IC 50 <20 nm的人类酶的抑制剂，其中两个IC 50值为0.4和0.7 nm。结果支持使用疏水描述子作为搜索新型脚手架的有价值的工具，该工具编码了与目标结合位点互补的适当的亲水/疏水分布。■简介
发现新型杂环酰胺抑制剂
图1。（a）人类SEH（PDB ID：3ANS）的X射线结构的亚基A，具有非共价外消旋的4-氰基N-（Trans-2-苯基甲基丙烷基）苯甲酰胺抑制剂CPCB。（b）非共价相互作用图（2D）在配体结合袋中显示抑制剂和蛋白质之间的显着接触。以绿色显示了氢键结合的催化三合会（ASP-335，Tyr-383，Tyr-466）。（c）苯甲酰胺抑制剂（青色球和棍子模型）的位置，在人SEH的疏水结合袋中。蛋白质表面从高疏水性（棕色）到极性（蓝色）和钥匙袋残基（标记）以圆柱格式呈现。该图是由3AN的X射线结构坐标创建的[12]。
通过分生组织解剖和基因表达分析在富有厌恶的草莓F1杂交中对开花和植物结构的影响表征
方法和结果：基于可溶性环氧化物水解酶抑制剂和对接研究的结构活性关系，一些具有酰胺部分和三唑环的新型化合物分别设计为第一和第二药物学团。这些结构是通过4步反应以适当的产率合成的。最初，将4-硝基苯甲酰氯与氢津水合反应，然后在苯硝基菌存在和催化量碘化物的情况下反应，关闭1,2,4-三唑。最终产物是通过还原硝基组和与各种苯甲酰氯化物的反应获得的。对建立设计的SEH抑制剂的对接研究证实，类似物的酰胺组适当地安装在SEH的活性位置，并且与Tyr466和Asp335的氨基酸具有合适的距离，以进行有效的氢键。这些新型化合物以适当的产率合成，并通过包括IR，质量，HNMR和C NMR光谱的仪器方法批准它们的结构。
考虑高性能的智能能源中心优化运行...
由于高间歇性可再生资源的影响，增加其在能源系统发电部门的渗透率仍然具有挑战性。在这方面，不同能源网络的整合可以在应对这一挑战中发挥关键作用。本文重点分析和优化多代储能 (MGES) 系统的性能，并考虑 100% 绿色能源目标，研究这种类型的储能在未来智能能源系统运行中的作用。因此，本文首先介绍了高温热电存储 (HTHPS) 系统作为一种新型 MGES 单元，用于具有不同能源载体的本地综合能源系统 (IES)。然后，通过考虑能源枢纽概念，提出了一种适用于该系统的新型最佳能源调度方案。提出的 IES 被引入为智能能源枢纽 (SEH)，它通过本地可再生资源发电以及上游能源网络来满足本地能源需求，同时考虑竞争性能源市场。最后，通过模拟不同的案例研究研究了所提出的 SEH 的性能，并证明了其在提高可再生能源发电渗透率方面的有效性。© 2023 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
法案
代表可持续能源夏威夷（SEH），A 501（c）（3）非营利组织致力于改善夏威夷岛居民的生活质量。我们的任务是通过向可持续的100％本地可再生能源和创造蓬勃发展的清洁氢经济来实现夏威夷的经济，社会和环境复兴。seh支持SB1588，该SB1588在夏威夷州能源办公室内建立了核能工作组。需要向立法机关报告。”夏威夷有一个积极且急需的目标，可以将其能源系统转变为清洁，可再生和可持续性的能源系统。这不仅对脱碳化至关重要，而且对于能量主权而言也是至关重要的。我们在部署可再生能源解决方案（例如太阳能，风能和存储）以及地热方面取得了良好的进步。但是，需要一种更广泛，更全面的方法，它将提供可靠，负担得起且安全的能源未来，尤其是考虑到使运输部门电气化所需的权力。我们无法负担得起未探索的选项。SB1588将建立一个工作组，以确保我们评估所有可行的清洁能源解决方案，包括先进的核技术。先进的核电可以通过提供可靠，清洁的基本负载电源来补充夏威夷可再生能源组合。它以高容量的因素运行，从而减少了对存储解决方案的需求。重要的是，下一代核解决方案，例如小型模块化反应堆（SMR），承诺更安全和更灵活的部署选择，其风险较低。SEH支持对先进核技术的研究。拟议的工作队将帮助我们了解与技术相关的环境和社会考虑，经济可行性以及监管挑战，并确定其在夏威夷能源未来中的作用。我们敦促委员会通过SB1588。感谢您提供代表可持续能源夏威夷作证的机会。
人类心力衰竭中的类花生素：血浆环氧树叶和二羟基乙酸的试验研究
心力衰竭（HF）是心血管发病率和死亡率的主要原因，随着患病率的增加，全球医疗系统面临HF大流行[1-3]。尽管现代药物疗法，包括血管紧张素受体 - 抑制剂抑制剂（ARNI）和 - 葡萄糖糖共转移蛋白-2抑制剂（SGLT2I），但患者的预后，尤其是患有晚期HF的人的预后仍然很差[4]。eicosanoids先前在基本的心血管和肾脏研究中进行了研究。这些细胞色素P-450（CYP） - 脱发 - 烯烃的代谢产物（AA），尤其是环氧酸 - 辛酸 - 辛酸 - 辛酸酸（EET），重要的是，重要的是，通过其vasodilital and natriuration and natriuration和Natriurater效应，有助于调节car骨和肾脏系统。此外，在临床前研究中，它们发挥了器官保护作用[5-7]。在生理条件下，EET由内皮细胞（作为内皮衍生的超极化因子 - EDHF）和表现出自分泌和旁分泌作用而产生。eets被可溶性环氧水解酶（SEH）转化为生物学上的活性较低的二羟基乙酸酸酯（DHETS）[5，8]，并主要排出