该药品需接受额外监测。这将可以快速识别新的安全信息。请医疗保健专业人员报告任何疑似不良反应。有关如何报告不良反应,请参见第 4.8 节。 1. 药品名称 Trodelvy 200 mg 浓缩粉末,用于输液溶液。 2. 定性和定量组成 一小瓶粉末含有 200 mg sacituzumab govitecan。重构后,一毫升溶液含有 10 mg sacituzumab govitecan。Sacituzumab govitecan 是一种 Trop-2 导向抗体-药物偶联物 (ADC)。Sacituzumab 是一种人源化单克隆抗体 (hRS7 IgG1κ),可识别 Trop-2。小分子 SN-38 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂,通过可水解的连接体共价连接到抗体上。每个抗体分子上附着约 7-8 个 SN-38 分子。有关辅料的完整列表,请参见第 6.1 节。 3. 药物形式 浓缩粉末 用于输液的溶液 灰白色至淡黄色粉末。 4. 临床特点 4.1 治疗指征 Trodelvy 单药疗法适用于治疗已接受过两种或两种以上全身疗法,其中至少一种用于治疗晚期疾病的不可切除或转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 成年患者(参见第 5.1 节)。 Trodelvy 单药疗法适用于治疗已接受过内分泌疗法和至少两种额外晚期全身疗法的不可切除或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌成年患者(参见第 5.1 节)。 4.2 用法用量和给药方法 Trodelvy 必须由具有抗癌疗法使用经验的医疗保健专业人员为患者开具和给药,并在有完整复苏设施的环境中给药。用法用量 sacituzumab govitecan 的推荐剂量为 10 mg/kg 体重,在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天每周静脉输注一次。治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。
摘要:皮脂腺癌和汗腺癌(具有顶泌腺和小汗腺分化的恶性肿瘤)是罕见的恶性皮肤附属器肿瘤,分别向皮脂腺和小汗腺和顶泌腺分化。由于这些癌症罕见,尚未建立晚期疾病的标准治疗方法。由于全身转移患者的预后不良,迫切需要对这些疾病进行新的治疗。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 和 TROP2 的抗体-药物偶联物 sacituzumab govitecan 在各种实体肿瘤的治疗中引起了人们的关注。在本研究中,我们通过免疫组织化学方法研究了 14 例皮脂腺癌和 18 例汗腺癌样本中的 TROP2 表达,发现两种癌症类型中均有强烈且相对均一的 TROP2 染色。平均 Histoscore(半定量评分,范围从 0(负)到 300)在皮脂癌中为 265.5,在汗腺癌中为 260.0。这些观察结果直接表明,皮脂癌和汗腺癌都可能用靶向 TROP2 的抗体-药物偶联物(如 sacituzumab govitecan)治疗。
1. Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki:FDA PI(2022 年 11 月),第一三共株式会社; 2. Mirvetuximab soravtansine-gynx:FDA PI(2022 年 11 月),ImmunoGen, Inc.; 3. Tisotumab vedotin-tftv:FDA PI(2023 年 7 月),Seagen Inc.; 4. Ado-trastuzumab emtansine:FDA PI(2022 年 2 月),Genentech, Inc.; 5. Sacituzumab govitecan-hziy:FDA PI(2023 年 2 月),吉利德科学公司; 9. Enfortumab vedotin-ejfv:FDA PI(2023 年 4 月),安斯泰来制药美国公司。
1L,第一行; apd-(l)1,抗pd-(l)1; AUC,曲线下方的区域; BICR,盲目的独立中央审查;中枢神经系统,中枢神经系统; CPS,正阳性得分; DOR,响应持续时间; ECOG,东部合作肿瘤学小组; ITT,目的是治疗; iv,静脉注射; MTNBC,转移性TNBC; ORR,客观响应率; OS,整体生存; PD-(L)1,编程死亡(配体)1; PFS,无进展的生存;专业,患者报告的结果; PS,性能状态;恢复,实体瘤的反应评估标准; SG,Sacituzumab Govitecan; TNBC,三阴性乳腺癌; TPC,治疗医师的选择; TTR,发作的时间。
抗体药物偶联物 (ADC) 正在改变转移性尿路上皮癌 (mUC) 的治疗格局。这些药物将化疗的细胞毒作用与抗体靶向相结合,实现了强大而精确的效果。传统上,UC 的治疗选择有限,预后不良;仅有 5% 的 mUC 患者存活超过 5 年 [1] 。在开创性的 III 期 EV-302 试验之后,enfortumab vedotin (EV) 联合 pembrolizumab 已取代含铂化疗成为标准的一线疗法 [2,3] 。在铂类难治性环境中,美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 EV 和 sacituzumab govitecan (SG) 单药治疗用于未经选择的患者。目前正在探索针对 HER2 的个性化治疗方法。
在本期的临床癌症研究中,约翰逊和联盟(1)报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果,CX-2029是一种新型探险药物偶联物(PDC),靶向转铁蛋白受体1(TFR1/CD71)。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物(ADC)的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后,ADC被内在化,链接器的裂解发生,有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力,同时限制了常规化学疗法的毒性,总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所,但截至2021年4月,FDA仅批准了10个ADC,在过去的两年中,其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC:靶抗原选择,抗体构建体,接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题(图1)。到目前为止,一个重要的局限性是抗原选择,因为与血液学肿瘤不同,大多数实体抗原是相关的肿瘤,而不是肿瘤,因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此,在该领域,很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子,是bivatuzumab,一种靶向CD44V6的ADC,一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中,但同时在正常的角质形成细胞上,导致I期试验期间致命的皮肤毒性(2)。它值得注意的是,到目前为止,在10个ADC中,只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准,该抗原,建立了良好的HER2(Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan)和最近的Trop2和最近的Trop2(Sacituzumab Govitecan)和nectin4(sacituzumab govitecan)和nectine4(Enectine4)
摘要:随着单克隆抗体的出现,免疫检查点抑制剂,双药抗体和新颖的T细胞疗法,对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物(ADC)也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC,例如曲妥珠单抗Emtansine(T-DM1),曲妥珠单抗Deruxtecan(T-DXD)和sacituzumab govitecan(SG),用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin(evedotin)的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制,例如与抗原相关的耐药性,内在化失败,溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中,我们总结了有助于批准T-DM1,T-DXD,SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制,以及克服这种抗性的方法,例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
摘要:过去几十年来,随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现,癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学,例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效,例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中,我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制,以及克服这种耐药的方法,例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
通过医学事务合作研究计划,肺(NSCLC),上胃肠道(GI)和妇科(GYN)癌症的研究进行了研究,Gilead支持学术机构,临床研究人员的研究工作,以及研究网络的研究网络,以评估促进癌症学发展的最佳方法。根据科学问题的有效性,数据差距的相关性以及研究询问的独创性,对提案进行评估,以确保它不会复制现有的工作或研究。此提案请求(RFP)计划的重点是研究以推进肺部(特别是NSCLC),上胃肠道(GI)和妇科(GYN)癌症的发展。非小细胞肺癌(NSCLC)是全球癌症死亡的主要原因,出现异质性患者,繁重的症状,低生活质量(QOL)和不良的预后,尤其是在转移阶段诊断出来的情况下,在超过一半的病例中发生,导致生存期限显着降低。在2022年的ASCO年度会议上提出的ARC-7研究1(NCT04262856)的13,14个结果表明,无进展生存率(PFS)和整体响应率(ORR)与Domvanalimab(Dom)和Zimberelimab(Zimbab(Zimberimab)与Zimberelimab相比,持续提高了无进展生存率(PFS)和整体响应率(ORR)。 TPS≥50%,没有EGFR/ALK突变。这项研究证明了FC-SiLent抗词素 /抗PD-1组合的潜在疗效,没有意外的安全信号,支持了NSCLC中正在进行的DOM和ZIM的3阶段注册研究。这些此外,吉利德(Gilead)还有多项研究,包括Immu-132-01(NCT01631552)9和Evoke-02(NCT05186974)10,这证明了sacituzumab govitecan(sg)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的sacituzumab govitecan(sg)和monother aptination和monother p.em and arnations and oserniz和combination combination。尽管第三阶段的研究Evoke-01(NCT05089734)11在NSCLC患者中未达到其主要终点(OS)的主要终点(OS),但PD-L1疗法和PD-L1疗法的数值在OS中的数值改善,而OS在OS中偏爱SG而不是在意图中的OSS(ITT)中的OSS(ITT)中的OSS中有所改善(ITT),ITT(ITT)的OSS中有任何改善,方案。这些发现支持正在进行的第3阶段Evoke-03(NCT05609968)12 SG研究与Pembrolizumab在一线转移性NSCLC(MNSCLC)中的结合,并继续对SG在肺癌中SG的潜在作用的持续兴趣。上GI癌症,包括食管,胃食管结和胃癌,代表着未满足的医疗需求的重要领域,可切除疾病的复发率很高,5年生存率为7%8。虽然在化学疗法中添加抗PD-1疗法已显示出一线环境中的结局有所改善,但很大一部分患者未能对免疫疗法加化学疗法产生令人满意的反应,并且对响应者的复发仍会发生。ARC-21/EDGE胃研究2(NCT05329766)的初步结果在2023年在ASCO虚拟全体会上提出,在上胃肠道癌中将DOM和ZIM与FOLFOX化学疗法结合起来,导致客观响应率和早期的无效生存,并具有与抗抗抗素的生存相比,并具有可比性的抗pd-pd-1 + Folffox- + Folfox。4这些发现有助于对第一线上层GI癌症治疗中3阶段Star-221研究3(NCT05568095)的支持。妇科癌症,包括子宫内膜,卵巢癌和宫颈癌,是多个具有高持久未满足需求的领域,尽管肿瘤进行了积极发展,但预计仍将持续存在。gilead具有多样化的投资组合,sacituzumab govitecan(SG)在GYN中获得了令人鼓舞的结果,这是一个潜在的基石,得到了2阶段研究Tropics-03 5(NCT03964727)的支持(NCT04251416)15。
结直肠癌 (CRC) 是全球男性和女性中最常见的恶性肿瘤之一 1 。在美国,CRC 是第三大常见恶性肿瘤,也是男女癌症相关死亡的第三大原因 1 。对于这种转移性疾病,一线和二线的标准治疗方法是全身治疗,包括一、二或三种化疗药物和其他靶向药物 2 。一线治疗后,反应率急剧下降,且疾病控制时间很短。二线以上,瑞戈非尼、曲氟尿苷/替吡嘧啶 (TAS 102) 单独治疗或与贝伐单抗联合治疗是目前的标准治疗方法 3,4 。这些疗法的中位总生存期不到 11 个月。总而言之,临床实践中的许多患者除了 TAS102 之外没有其他治疗选择,而且治疗本身的疗效有限。对于诊断为转移性 CRC 的患者,存在明显而紧迫的医疗需求。迫切需要可耐受、有效和更具体的治疗方案。滋养层细胞表面抗原 2 (TROP2) 通过与几种下游分子结合或相互作用,在增殖、侵袭、迁移和凋亡等多种细胞过程中发挥作用 5 。TROP2 已被确定为癌症治疗策略的潜在靶标结构。TROP2 在肿瘤细胞表面富集,但在正常组织中存在较少。这导致了利用 TROP2 通过抗体-药物偶联物 (ADC) 将细胞毒化合物递送至癌细胞的策略。Sacituzumab Govitecan (SG,Trodelvy®) 由 TROP2 定向抗体与 SN38(一种抑制拓扑异构酶 1 的细胞抑制化合物)作为有效载荷连接而成。因此,SG 将 SN38 递送到 TROP2 阳性细胞中。根据 III 期数据显示与标准治疗相比具有优越性 6 ,SG 被批准用于治疗转移性、先前接受过治疗的三阴性乳腺癌 (TNBC)。重要的是,批准与肿瘤细胞中 TROP2 的表达无关,可用于治疗 TNBC。基于 TROPHY-U-01 的 II 期数据,SG 还在美国获批用于治疗尿路上皮癌 (UC)。针对不同肿瘤实体的几项适应症特定临床试验正在进行中。总而言之,TROP2 是治疗对先前全身治疗有抵抗力的 CRC 的有希望的候选靶点。在 IMMU-132-01 篮子试验中获得的 I/II 期数据显示,该药物在 mCRC 患者中具有可耐受的安全性 7 。然而,在接受过大量治疗的 CRC 患者中,疾病控制是可以改善的,因为只有 3.2% 的 CRC 患者经历了客观反应(定义为至少部分反应)。有趣的是,试验中 CRC 队列的 PFS 和总生存期 (OS) 最长,分别为 3.9 个月和 14.2 个月。这些观察结果表明,该药物具有隐藏的潜力,可以通过准确的患者选择来利用。考虑到作用机制并基于我们自己的研究,我们假设停用伊立替康的间隔期可能会显著提高 mCRC 对 SG 的反应性。在 TROPHIT1 研究中,我们旨在评估 SG 在 mCRC 二线治疗中的临床活性。TROPHIT 1 是一项随机、开放标签、多中心 II/III 期试验,比较 Sacituzumab Govitecan 与转移性难治性结直肠癌患者标准治疗的效果。该研究设计为两期试验:试验的第 I 部分将采用单组设计研究 Sacituzumab 对二十 (20) 名 mCRC 患者的疗效。如果第 I 部分显示出有意义的临床疗效(定义为总体反应 (ORR) 率≥ 10%),研究将继续进行第 II 部分。在试验的第 II 部分,TROPHIT1 旨在将 60 名患者以 1:1 的比例随机分配到 SG(实验组)或医生选择的治疗组(标准组)。主要入选标准包括转移性 CRC、之前接受过根据指南的两线治疗、体能状态良好以及至少六个月的伊立替康停药间隔。试验的主要终点是无进展生存期。