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超级扩散，坚固的能量景观和过渡网络
摘要。在本文中，我们介绍了使用主方程构建的标准马尔可夫状态模型的P -ADIC连续类似物。P -ADIC过渡网络（或超级网络）是一个复杂系统的模型，该模型是层次能量景观的复杂系统，能量景观上的马尔可夫过程和主方程。能量景观由有限数量的盆地组成。每个盆地都是由在有限的常规树中层次组织的许多网络配置中形成的。盆地之间的过渡由过渡密度矩阵确定，其条目在能量景观上定义。能量景观中的马尔可夫过程编码网络的时间演变，因为从能量格局的配置之间进行了随机过渡。主方程描述了配置密度的时间演变。我们专注于两个不同盆地之间的过渡速率是恒定功能，并且每个盆地内部的跳跃过程都由p- adial径向功能控制。我们明确解决了此类网络附加的主方程的库奇问题。该问题的解决方案是对给定初始浓度的网络响应。如果附加到网络的Markov过程是保守的，则网络的长期响应由Markov链控制。如果该过程不保守，则网络具有吸收状态。我们定义了一个吸收时间，这取决于初始浓度，如果这段时间是有限的，则网络在有限的时间内达到了吸收状态。我们在网络的响应中识别负责将网络带到吸收状态的术语，我们将其称为快速转移模式。快速过渡模式的存在是能量格局是超级实体（层次）的假设的结果，而我们最好的理解，无法使用Markov State Models的标准方法获得该结果。如今，人们广泛接受的是，蛋白质本地状态是可以从任何其他状态迅速到达的动力学枢纽。快速过渡模式的存在意味着超级网络上的某些状态作为动力学枢纽。
解码变构景观-RSC Publishing
和跟踪原子运动，从而提供了详细的见解，对构象变化和分子动力学。5通常，MD模拟从实验确定的三维结构开始，随后能量最小化和对近似生理条件的平衡。MD模拟的强度在于它们能够揭示各个时间尺度上符合符合性变化的能力，从而提供了动态的信息，这很难通过传统的实验方法获得，尤其是在酶变构调节的背景下。变构调节是指通过构象变化调节酶活性的过程，通常会参与关键分子间相互作用的动态调整。由于这些过渡发生在次纳秒至millise-cond时标，因此他们具有挑战性地使用传统的实验技术直接观察。MD模拟提供了很高的时间分辨率，从而实现了调节机制的表征。通过跟踪酶构象变化和内部分子动力学，MD模拟有助于鉴定控制酶活性和信号转导的变构位点，这通常是从单独静态结构分析中获得的信息。6
RPE-1 的完整人类二倍体参考基因组从多组学数据中识别出阶段性的表观遗传景观
对最近的人类基因组组装的比较分析突出了显著的序列差异，这种差异在着丝粒等多态性位点内达到顶峰。这引发了一个问题，即依赖人类参考基因组来准确分析来自实验细胞系的测序数据是否合适。在这里，我们提出了一种称为“同基因组参考”的新方法，该方法利用匹配的参考基因组进行多组学分析。我们为人类视网膜上皮细胞 (RPE-1) 生成了一个新的二倍体基因组组装，RPE-1 是一种广泛使用的非癌症实验室细胞系，具有稳定的二倍体核型，呈现出完全跨越着丝粒的分阶段单倍型和染色体水平支架。利用该组装体，我们表征了 RPE- 1 独有的单倍型解析基因组变异，包括一个稳定的标记染色体 X，其中 73.18 Mb 的 10 号染色体片段重复易位至该细胞系特有的微缺失端粒 t(X q ;10 q )。比较分析揭示了着丝粒区域内的序列多态性，包括所有染色体单倍型之间的意外遗传和表观遗传多样性。使用我们的组装体作为参考，我们重新分析了我们自己的和公开的 RPE-1 中生成的测序、甲基化和表观遗传数据，这些数据之前已使用非匹配和非二倍体参考基因组进行分析。我们的结果表明，同基因组参考可改善比对，将映射质量提高高达 85%，同时将错配减少一半，从而导致与着丝粒相关的峰调用发生显著变化。我们的工作代表了一个概念验证，展示了匹配的参考基因组在多组学分析中的应用，并在规模上为全面组装实验相关细胞系以广泛应用同基因组参考基因组奠定了基础。关键词：人类参考；二倍体基因组；从头组装；基因组参考；着丝粒组装；实验室细胞系；多组学分析；表观遗传学；人类多态性；实验细胞系；同基因组参考。
映射病毒景观：印度中部的埃德斯蚊子的基因组监视
方法：使用CDC批准的BG-Sentinel版本2陷阱（Biogents AG，德国雷根斯堡）和来自印度博帕尔地区不同地点的电池经营的吸尘器收集蚊子。他们是根据属，性别，位置和收集日期进行分类的。从均质的蚊子池中提取RNA并进行反转录。互补的DNA（cDNA）使用独立于序列的单次放大（SISPA）扩增。此外，使用Illumina Novaseq 6000平台（Illumina，Inc.，CA，San Diego，CA）对聚合酶链反应（PCR）产物进行了测序。使用Trimmomatic进行读取的生物信息学分析（Bolger AM，Lohse M，Usadel B（2014）。 trimmomatic：用于光明序列数据（生物信息学，BTU170）的灵活修剪器，用于修剪低质量的原始读取。 后来，Kraken2和Bracken（马里兰州巴尔的摩的Johns Hopkins University）用于识别病毒序列。使用Trimmomatic进行读取的生物信息学分析（Bolger AM，Lohse M，Usadel B（2014）。trimmomatic：用于光明序列数据（生物信息学，BTU170）的灵活修剪器，用于修剪低质量的原始读取。后来，Kraken2和Bracken（马里兰州巴尔的摩的Johns Hopkins University）用于识别病毒序列。
EPSRC工业博士学位景观奖（IDLA）
EPSRC工业博士学位景观奖（IDLA）：使用配方科学和流变学的结构化液体的数值模型的开发和验证：净零可持续产品。Mark Simmons教授和Alessio Alexiadis化学工程学院博士，伯明翰联合利华大学，阳光港口税收税收津贴19,795英镑，每年5,000英镑的工业增长津贴，以及支付的费用。项目描述：联合利华集团是家庭，个人护理和食品的国际制造商，目的是使可持续的生活司空见惯。该公司拥有400多个品牌，这些品牌在190多个国家/地区出售，每年的营业额在2022年为600亿欧元。包含复杂结构液体的产品是该产品组合的关键组成部分，例如洗发水和头发护发剂（鸽子，lux，sunsilk）。要满足英国气候目标，迫切需要采用新颖的科学方法来实现产品和工艺的快速重新重新制定，以减少制造和使用过程中的温室气体（GHG）排放和水。联合利华已承诺从2039年到销售点从其所有产品中实现零净排放。由于越来越多的成分转移到可持续的原料，以及制造此类成分所需的碳足迹所需的碳足迹，因此需要实现这种创新率。最初的焦点将放在含有层状凝胶网络（LGN）的浓缩产品上。这些结构建立了粘度，并有助于对消费者满意的产品的整体感觉和流动。学生将这个博士学位项目通过测试和开发新的数值框架来促进这一目标，该框架可以在计算机实验中进行测试，以测试新的配方及其针对实验的微观结构，以减少时间和浪费的最终目标，从而将新的配方带给市场。Composed of surfactants and long chain fatty alcohols, the structural features of LGNs are built over three orders of magnitude, from self-assembled repeat-unit bilayer structures at the nanometre- scale, to stacking of these into intermediate mesostructures to form higher order sheet-like agglomerates with dimensions in the order of tens to hundreds of micrometres, which twist, fold and interlock with other sheets.该项目旨在通过模拟（在计算机中）和实验室（体外）实验的组合使用无网状数值方法来验证和进一步开发微观结构的初步模型。候选人将熟悉它们，并在配方和模拟中提出低复杂性实验，以创建能够预测复杂液体的流变特性的能力，并着重于层状凝胶网络。学生将从S＆T护发能计划中与联合利华队的互动中受益，并将在其博士项目中练习项目管理，并通过常规团队和更广泛的社区更新来介绍他们的工作。
通过显式能量景观优化进行蛋白质序列设计
摘要蛋白质设计问题是确定折叠成所需结构的氨基酸序列。鉴于安芬森的折叠热力学假设，这可以改写为找到一个氨基酸序列，其中最低能量构象是该结构。由于这种计算不仅涉及所有可能的氨基酸序列，还涉及所有可能的结构，因此大多数当前方法都侧重于更易处理的问题，即为所需结构找到最低能量的氨基酸序列，通常在第二步通过蛋白质结构预测检查所需结构确实是设计序列的最低能量构象，并丢弃在许多情况下并非如此的大部分设计序列。这里我们表明，通过将梯度通过 trRosetta 结构预测网络从所需结构反向传播到输入氨基酸序列，我们可以直接优化所有可能的氨基酸序列和所有可能的结构，并在一次计算中明确设计预测折叠成所需结构而不是任何其他结构的氨基酸序列。我们发现，考虑了完整构象景观的 trRosetta 计算比 Rosetta 单点能量估计更能有效地预测从头设计蛋白质的折叠和稳定性。我们将通过景观优化进行的序列设计与 Rosetta 中的标准固定骨架序列设计方法进行了比较，并表明前者的结果对竞争低位状态的存在很敏感，而后者则不然。我们进一步表明，通过结合这两种方法的优势，可以设计出更具漏斗形的能量景观：低分辨率 trRosetta 模型用于排除替代状态，高分辨率 Rosetta 模型用于在设计目标结构处创建深度能量最小值。意义计算蛋白质设计主要侧重于寻找在目标设计结构中能量非常低的序列。然而，在折叠过程中最相关的不是折叠状态的绝对能量，而是折叠状态与最低位替代状态之间的能量差。我们描述了一种可以捕捉整个折叠景观的深度学习方法，并表明它可以增强当前的蛋白质设计方法。
通过量化景观美度改善可再生能源资源评估
实现经济高效且可持续的能源转型需要可靠的可再生能源分布信息。我们利用来自 Scenic-Or-Not 的约 200,000 张带地理标记的照片的 150 多万个风景评级来量化英国陆上风能设施可能位于的景观的美学价值。对规划申请的分析提供了定量证据，表明在风景更优美的地区提出的陆上风电项目更有可能被拒绝。利用包括 OpenStreetMap 在内的更多开放数据源，我们基于这些发现对英国陆上风电的可行潜力和成本进行了新的估计，我们发现这两个数字分别约为 1700 TWh 和 2800 亿英镑。我们还发现风景和风能资源质量之间存在很强的空间相关性，这意味着成本效率和公众接受度之间不可避免地存在权衡。
转换感知音景属性的定量评估方法：泰语的初始应用
Nanyang Technological University，Nanyang Ave 50，S2-B4A-03，639798，新加坡B音乐技术中心，乔治亚州技术研究所，J。AllenCouch Building，J。AllenCouch Building，840 McMillan ST NW，Atlanta，GA，GA，USANANY CENTRY，NANY NANY NANINANE，NANY NANANY，NANANY，NANY NANANY，NANY NANANY，NANY NANANY，NANY NANANY，NANANY，48 AVE，639818，新加坡D语言学和东南亚语言学研究部，乔拉隆大学艺术学院，254 Phayathai Rd，Wang Mai，Pathum wanm Wan District，曼谷，10330 Luang District，Pathum Thani，12121，泰国F心理学系，Kasetsart大学社会科学系，KASETSART大学，Ngamwongwan Rd 50，Lat Yao，Chatuchak区，曼谷Chatuchak区，10900年，泰国G语言研究中心，泰国G语言学研究中心，艺术与社会科学系，singapore of Singapore of Singapore of Singapore national of SingapeNanyang Technological University，Nanyang Ave 50，S2-B4A-03，639798，新加坡B音乐技术中心，乔治亚州技术研究所，J。AllenCouch Building，J。AllenCouch Building，840 McMillan ST NW，Atlanta，GA，GA，USANANY CENTRY，NANY NANY NANINANE，NANY NANANY，NANANY，NANY NANANY，NANY NANANY，NANY NANANY，NANY NANANY，NANANY，48 AVE，639818，新加坡D语言学和东南亚语言学研究部，乔拉隆大学艺术学院，254 Phayathai Rd，Wang Mai，Pathum wanm Wan District，曼谷，10330 Luang District，Pathum Thani，12121，泰国F心理学系，Kasetsart大学社会科学系，KASETSART大学，Ngamwongwan Rd 50，Lat Yao，Chatuchak区，曼谷Chatuchak区，10900年，泰国G语言研究中心，泰国G语言学研究中心，艺术与社会科学系，singapore of Singapore of Singapore of Singapore national of Singape
当前的光遗传学景观用于增强养子T细胞治疗
抽象免疫疗法是宿主对更好地抗击病原体或疾病的免疫反应的药物调节，近几十年来改变了癌症治疗。t细胞是自适应免疫系统的重要组成部分，对治疗成功是最重要的。最近的免疫治疗方式更频繁地针对癌症治疗和其他病理的T细胞，称为收养T细胞（ATC）疗法。ATC疗法的特征是各种类型的免疫疗法，但主要属于三种ESTAB租赁的技术：肿瘤浸润淋巴细胞，嵌合抗原受体T细胞和工程T细胞受体疗法。尽管有希望的临床结果，但所有ATC治疗类型都在提供长期持续肿瘤清除率的同时对实体瘤尤其无效，旨在了解和防止ATC治疗的典型缺点。光遗传学是一个相对较新的发展，将光敏蛋白质结构域纳入感兴趣的细胞或组织中，以调整特定于特定的生物学过程。免疫功能的光遗传学操纵正在迅速成为免疫学的研究工具，现在使用光敏系统来优化许多细胞治疗方法和ATC疗法。本综述着重于目前如何利用光遗传学方法来改善临床环境中的ATC疗法，通过加深我们对治疗方法背后的分子原理的理解。此外，这篇综述进一步批评了当前的免疫原性系统，并推测了最近发展的扩展，从而增强了当前基于ATC的治疗方式，以铺平临床进度的道路。