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同时使用的单细胞CRISPR，RNA和ATAC-SEQ使多组CRISPR屏幕可以识别基因调节关系
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月12日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.11.637716 doi：Biorxiv Preprint
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
少量学习可以创建药物反应的预测模型，该模型可以从高通量筛选转化为个体患者
1 美国加利福尼亚州拉霍亚加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系。2 美国印第安纳州西拉斐特普渡大学计算机科学系。3 美国加利福尼亚州拉霍亚加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物工程系。4 美国伊利诺伊州厄巴纳-香槟分校计算机科学系。5 美国宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学医学院放射肿瘤学系。6 美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心胃肠道肿瘤学系。7 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所 Oncode 研究所分子致癌作用分部。8 荷兰代尔夫特理工大学电气工程、数学和计算机科学学院。9 美国加利福尼亚州南旧金山基因泰克公司生物信息学和计算生物学系。 10 以色列特拉维夫特拉维夫大学布拉瓦尼克计算机科学学院。✉ 电子邮件：tideker@ucsd.edu
CRISPR 筛选是否能提供下一代治疗靶点？ Francisca Vazquez 1 和 William R. Sellers 1,2,3
精准癌症医学的成功取决于我们能否发现并针对患者肿瘤中的特定弱点进行治疗。理想情况下，我们将确定人类癌症中的所有靶点弱点，即维持癌症活力的靶点组合，并开发药物来抑制每个靶点。最后，我们需要非交叉耐药性治疗组合来克服人类肿瘤中发现的潜在亚克隆异质性。我们距离这一目标还很远，因为我们不完全了解癌症的弱点，而且我们缺乏针对大多数已识别弱点的药物。现在有两项进展使得在识别所有癌症弱点方面取得更大进展成为可能。首先，大量癌细胞模型的可用性和特性，虽然这些模型仍不完整，但可以开始模拟人类癌症的多样性。在这里，癌细胞系百科全书显著改变了在大量高度表征的细胞系 (1-3) 中分析治疗活性的能力。该集合现在已注释了包含 1,700 多个细胞系的数据集（可在 depmap.org 上获取）。模型生成方面的最新进展应该可以大大扩展这种多样性。第二次革命是在没有小分子抑制剂的情况下诱导基因特异性功能丧失的能力。此外，随着基因组规模 CRISPR 筛选的出现，现在可以以汇集的形式有效地改变每个基因的功能。CRISPR 筛选现在在大量细胞系或同源细胞系对中体外常规进行，在同基因小鼠模型中体内常规进行（4-6）。这些方法已经确定了正在药物发现计划中或新抑制剂处于临床开发中的治疗靶点（图 1）。也许同样重要的是现在能够确定特定疗法的更广泛有效性或无效性
作者校正：CRISPR屏幕揭示了针对癌症进化上不同化学抗性的收敛靶向策略
Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您将需要直接从版权所有者获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。
VirtualFlow 2.0 - 下一代药物发现平台，可实现 690 亿个分子的自适应筛选
早期药物发现受到初始命中识别和先导化合物优化及其相关成本的限制（1）。超大型虚拟筛选（ULVS）涉及对大量分子进行虚拟评估以与大分子靶标结合，能够显著缓解这些问题，正如最近多项研究所证明的那样（2-7）。尽管 ULVS 具有巨大潜力，但迄今为止，它仅探索了化学空间和可用对接程序的一小部分。在这里，我们介绍了 VirtualFlow 2.0，这是第一个专用于超大型虚拟筛选的开源药物发现平台的下一代产品。VirtualFlow 2.0 提供了来自 Enamine 的 REAL Space，其中包含 690 亿个“即用型对接”格式的类药物分子，这是迄今为止同类库中最大的一个。我们提供了一个 18 维矩阵，可通过 Web 界面直观地探索库，其中每个维度对应于配体的分子特性。此外，VirtualFlow 2.0 支持多种可大幅降低计算成本的技术，包括一种称为自适应靶标引导虚拟筛选 (ATG-VS) 的新方法。通过对库的代表性稀疏版本进行采样，ATG-VS 可识别超大化学空间中与靶位点结合潜力最大的部分，从而大幅降低计算成本，最高可达 1000 倍。此外，VirtualFlow 2.0 支持最新的基于深度学习和 GPU 的对接方法，可将速度进一步提高两个数量级。VirtualFlow 2.0 支持 1500 种独特的对接方法，提供靶标特定和共识对接选项以提高准确性，并能够筛选新型配体（如肽）和靶标受体（包括 RNA 和 DNA）。此外，VirtualFlow 2.0 还具有许多先进的新功能，例如增强的 AI 和云支持。我们在 AWS 云中展示了高达 560 万个 CPU 的完美线性扩展行为，这是并行云计算的全球新纪录。由于其开源特性和多功能性，我们预计 VirtualFlow 2.0 将在未来的早期药物发现中发挥关键作用。
对疟原虫传播所必需的生育基因进行系统性筛查，揭示了不同真核生物性别的保守方面
Claire Sayers，1、2、3 Vikash Pandey，1、2 Arjun Balakrishnan，1、2 Katharine Michie，4 Dennis Svedberg，5、7 Mirjam Hunziker，1、2 Mercedes Pardo，6 Jyoti Choudhary，6 Ronnie Berntsson，5、7 和 Oliver Billker 1、2、8、* 1 瑞典分子感染医学实验室，于默奥大学，于默奥，瑞典 2 于默奥大学分子生物学系，于默奥，瑞典 3 新南威尔士大学生物医学学院，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚 4 新南威尔士大学 Mark Wainwright 分析中心，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚 5 于默奥大学医学生物化学和生物物理学系，于默奥，瑞典 6 癌症研究所研究，英国伦敦 Chester Beatty 实验室 7 瑞典于默奥大学瓦伦堡分子医学中心 8 主要联系人 *通信地址：oliver.billker@umu.se https://doi.org/10.1016/j.cels.2024.10.008
大规模平行的基础编辑屏幕以绘制对原代人T细胞抗肿瘤标志的变异效应
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年12月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.12.13.571465 doi：Biorxiv Preprint
T 细胞衰竭的全基因组 CRISPR 筛选可识别限制 T 细胞持久性的染色质重塑因子
利益声明 ATS 是 Immunai 的科学创始人和 Cartography Biosciences 的创始人，并从 Arsenal Biosciences、Allogene Therapeutics 和 Merck Research Laboratories 获得研究资助。JAB 是 Immunai 的顾问。SAV 是 Immunai 的顾问。KEY 是 Cartography Biosciences 的顾问。CLM 是 Lyell Immunopharma 和 Syncopation Life Sciences 的联合创始人，并为 Lyell、Syncopation、NeoImmune Tech、Apricity、Nektar、Immatics、Mammoth 和 Ensoma 提供咨询。AA 是 Tango Therapeutics、Azkarra Therapeutics、Ovibio Corporation 和 Kytarro 的联合创始人；SPARC、Bluestar、ProLynx、Earli、Cura、GenVivo、Ambagon、Phoenix Molecular Designs 和 GSK 的顾问；Genentech、GLAdiator、Circle 和 Cambridge Science Corporation 的 SAB 成员；获得 SPARC 和阿斯利康的研究支持；持有与阿斯利康共同持有的 PARP 抑制剂使用专利。AM 是 Spotlight Therapeutics、Arsenal Biosciences 和 Survey Genomics 的联合创始人。AM 是 NewLimit 的科学顾问委员会成员。AM 拥有 Arsenal Biosciences、Spotlight Therapeutics、NewLimit、Survey Genomics、PACT Pharma 和 Merck 的股份。AM 曾从 23andMe、PACT Pharma、Juno Therapeutics、Trizell、Vertex、Merck、Amgen、Genentech、AlphaSights、Rupert Case Management、Bernstein 和 ALDA 收取费用。AM 是 Offline Ventures 的投资者和非正式顾问，也是 EPIQ 的客户。Marson 实验室曾从 Juno Therapeutics、Epinomics、Sanofi、GlaxoSmithKline、Gilead 和 Anthem 获得研究支持。 KAF、ES、JC、AA、AM 和 CLM 在 CAR-T 细胞治疗领域拥有专利。JAB 和 ATS 已提交与本研究内容相关的专利。