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arrayrx（UMP计划）|预授权标准|第2部分
I.2014年内分泌学会实践指南建议跨性外手术/手术切除/在肢端肿瘤患者的主要治疗中，然后进行手术后残留肿瘤肿块的放射治疗。在手术后持续性疾病的患者中，指南建议使用生长抑素受体配体（SRLS）或PEGVISOMANT作为初始辅助药物治疗。II。 通过505（b）（2）途径批准了 bynfezia pen，并依靠FDA对先前批准的药物Sandostatin（Ocrotetide actate乙酸酯注射）的安全性和有效性的发现。 FDA发现，基于与NDA提交的比较PK研究的数据，Bynfezia Pen和Sandostatin在生物等效上是药代的。 FDA期望在拟议的剂量下使用的Bynfezia Pen的益处和风险类似于与Sandostatin相关的益处和风险，用于治疗骨膜肿瘤，严重的腹泻/冲洗事件，与转移性类癌肿瘤相关的严重腹泻/冲洗事件，以及与腹泻相关的大量腹泻，与vasoctical Intastical Intastical Interclication tum peptalival peptectial（Vip）相关（VIP）。 iii。 乙酸乙酸酯口服胶囊（Mycapssa）仅基于FDA的批准，才能根据来自随机，双盲，安慰剂控制的，第3阶段CHIASMA最佳研究的数据来治疗肢端肿瘤患者的数据，这些研究先前曾在先前用长效SRLS（octretiide srls or lan octretiide octretiide octretide octreotide octretide octretide srls octretice srls octretiDIDE）治疗。 满足了主要终点，因为有58％的接受口服奥曲肽胶囊维持IGF-1反应的患者与19％接受安慰剂相比（p = 0.008）。II。bynfezia pen，并依靠FDA对先前批准的药物Sandostatin（Ocrotetide actate乙酸酯注射）的安全性和有效性的发现。FDA发现，基于与NDA提交的比较PK研究的数据，Bynfezia Pen和Sandostatin在生物等效上是药代的。FDA期望在拟议的剂量下使用的Bynfezia Pen的益处和风险类似于与Sandostatin相关的益处和风险，用于治疗骨膜肿瘤，严重的腹泻/冲洗事件，与转移性类癌肿瘤相关的严重腹泻/冲洗事件，以及与腹泻相关的大量腹泻，与vasoctical Intastical Intastical Interclication tum peptalival peptectial（Vip）相关（VIP）。iii。乙酸乙酸酯口服胶囊（Mycapssa）仅基于FDA的批准，才能根据来自随机，双盲，安慰剂控制的，第3阶段CHIASMA最佳研究的数据来治疗肢端肿瘤患者的数据，这些研究先前曾在先前用长效SRLS（octretiide srls or lan octretiide octretiide octretide octreotide octretide octretide srls octretice srls octretiDIDE）治疗。满足了主要终点，因为有58％的接受口服奥曲肽胶囊维持IGF-1反应的患者与19％接受安慰剂相比（p = 0.008）。主要终点是在18岁及以上的成年患者人群中进行了生化反应（定义为IGF-1≤1.0x ULN）的患者比例的比例，这些患者患有活跃的肢端肿瘤疾病的证据，其平均IGF-1为≤1.0x ULN的稳定剂量的可注射性的Octreotide或Lanretretide或Lanretretide均为1.0 x ULN。乙酸乙酸酯口服胶囊（mycapssa）安全且耐受性良好。在试验期间未观察到新的或意外的重大安全信号。在没有头部研究的情况下，长期作用注射剂仍然是肢端肥大的最佳价值治疗，除非有口头产品的医疗需求。
多物种感染期间细菌病原体动态
软腐果杆菌（SRP）收集了30多种细菌物种，通过产生和分泌大量的植物细胞壁降级酶（PCWDES），共同腐烂了广泛的植物。全球马铃薯领域调查在有症状的植物和块茎上确定了15种不同的SRP物种。在空间和时间上观察到的每种物种的丰度都会有所不同，而在爆发过程中驱动物种转移的机制尚不清楚。此外，经常观察到多种物种感染，并且这些共同感染的动力学不充分理解。要了解共同感染的含义，我们建立了16个不同的合成群落的6个SRP菌株的合成群落。每个经过测试的社区中存在的细菌代表了2种不同的物种，每个物种有3种菌株。这些群落被接种在马铃薯块茎或合成介质中，其结果随后进行了扩增和散发性管家基因GAP A GAP A的分化和光明测序。我们还比较了混合物种感染和单物种感染期间马铃薯块茎中疾病的发病率和细菌繁殖。一种无法诱导马铃薯散发性的物种有效地维护，并最终在某些测试的社区中占主导地位，表明作弊可以塑造主导物种。建模表明，PCWDES生产和分泌的成本，马铃薯降解的速度以及降级底物的差异率可能有利于作弊者物种。拮抗相互作用是特定的菌株，而不是物种。在马铃薯块茎和合成培养基之间存在差异的结果，突出了环境条件的驱动效应，在马铃薯块茎中产生了较高的拮抗相互作用。在某些社区中也观察到毒性干扰，从而使菌株保持对有毒化合物的敏感。总体而言，结果表明，次级竞争，通过营养相互作用和毒性干扰的合作有助于维持SRP多样性。讨论了这些过程对流行病学监测的含义。
衰老细胞增强女性心脏缺血性衰老
衰老会对组织细胞稳态和再生产生负面影响，部分原因是干细胞内在损伤和功能障碍的积累、微环境细胞（组织特异性细胞类型、微血管、成纤维细胞和免疫细胞）的类似功能退化以及微环境炎症（炎症老化）的增加 [1]。细胞衰老是衰老的一个关键特征，传统上被认为是一种被动细胞状态，衰老细胞不可逆地停止增殖，而细胞衰老是一种更具活力和活性的细胞状态，因为衰老细胞会产生和分泌可溶性因子（所谓的衰老相关分泌表型，SASP），这些因子可以影响邻近的细胞和组织 [1]。即使在老年人中，衰老细胞也只占组织细胞的一小部分，但它们通过 SASP 分泌这些信号蛋白，从而造成重大损害。SASP 会诱发炎症和纤维化，并妨碍健康邻近细胞的功能，从而降低整体组织再生能力。由于 SASP，衰老细胞被认为是导致许多疾病和衰老不良副作用的原因。临床和实验证据表明，细胞衰老、衰老细胞积累以及 SASP 成分的产生和释放与年龄相关的心血管疾病 (CVD) 有关，例如心肌缺血和梗塞、糖尿病性心肌病和癌症药物相关的心脏毒性以及由此导致的心力衰竭 [1–4]。然而，衰老细胞在这些疾病中的确切作用尚不清楚，在某些情况下，有报道称衰老细胞既有好处也有坏处 [1–4]。衰老细胞在心脏中短暂出现以应对暂时的压力可能是有益的，急性细胞衰老在心脏发育和再生中具有重要的生理作用；然而，随着衰老过程中衰老细胞在心脏中逐渐积累，它们会导致与年龄相关的心脏功能下降 [1, 2]。哺乳动物的性别（染色体性别）是许多疾病的风险因素，包括衰老、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症等。对于每一种疾病，男性和女性在疾病的发展和进展中都表现出不同的特征。迄今为止，对这种差异的细胞和分子基础的研究主要集中在性激素的作用上 [5]。有趣的是，新的研究表明，细胞衰老可能是导致两性差异的原因
CRISPR/CAS9基于杂交瘤细胞中免疫球蛋白基因座的工程。加尔，C.M。 le; F.L. Fennemann； Schoot，J.M.S。 van der; Scheeren，F.A。； Verdo
Köhler和Milstein（1975）对杂交瘤技术的开发通过在研究和开发工作中的常规使用单克隆抗体（MAB）来彻底改变了免疫学领域，从而导致了他们今天在诊所的成功应用。 尽管需要重组良好的制造实践生产技术来生产临床级别的mAB，但学术实验室和生物技术公司仍然依靠原始的杂交瘤系列来稳定而轻松地以适度的价格生产高抗体产量。 在我们自己的工作中，我们在使用杂交瘤衍生的mAB时面临着一个主要问题：无法控制产生的抗体形式，这是重组产生确实允许的灵活性。 我们着手通过直接在杂交瘤细胞的免疫球蛋白（IG）基因座中的基因工程抗体来消除这一障碍。 我们使用了簇状的定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（CAS9）和同源指导修复（HDR）来修改抗体的格式[mAb或抗原结合片段（FAB'）]和同型。 本协议在几乎没有动手的时间内描述了一种直接的方法，导致稳定的细胞系分泌高水平的工程抗体。 亲本杂交瘤细胞保持在培养中，并用针对IG基因座感兴趣的指导RNA（GRNA）转染了IG基因座和HDR模板，以敲击所需的插入物和抗生素耐药性基因。 通过施加抗生素压力，在遗传和蛋白质水平上扩展并表征抗性克隆，以产生改良的mAb而不是亲本蛋白。Köhler和Milstein（1975）对杂交瘤技术的开发通过在研究和开发工作中的常规使用单克隆抗体（MAB）来彻底改变了免疫学领域，从而导致了他们今天在诊所的成功应用。尽管需要重组良好的制造实践生产技术来生产临床级别的mAB，但学术实验室和生物技术公司仍然依靠原始的杂交瘤系列来稳定而轻松地以适度的价格生产高抗体产量。在我们自己的工作中，我们在使用杂交瘤衍生的mAB时面临着一个主要问题：无法控制产生的抗体形式，这是重组产生确实允许的灵活性。我们着手通过直接在杂交瘤细胞的免疫球蛋白（IG）基因座中的基因工程抗体来消除这一障碍。我们使用了簇状的定期间隔短的短膜重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（CAS9）和同源指导修复（HDR）来修改抗体的格式[mAb或抗原结合片段（FAB'）]和同型。本协议在几乎没有动手的时间内描述了一种直接的方法，导致稳定的细胞系分泌高水平的工程抗体。亲本杂交瘤细胞保持在培养中，并用针对IG基因座感兴趣的指导RNA（GRNA）转染了IG基因座和HDR模板，以敲击所需的插入物和抗生素耐药性基因。通过施加抗生素压力，在遗传和蛋白质水平上扩展并表征抗性克隆，以产生改良的mAb而不是亲本蛋白。最后，修饰的抗体在功能测定中的表征。To demonstrate the versatility of our strategy, we illustrate this protocol with examples where we have (i) exchanged the constant heavy region of the antibody, creating chimeric mAb of a novel isotype, (ii) truncated the antibody to create an antigenic peptide-fused Fab' fragment to produce a dendritic cell–targeted vaccine, and (iii) modified both the constant heavy (CH)1 domain of the heavy chain （HC）和恒定的Kappa（Cκ）轻链（LC）引入位点选择性修饰标签，以进一步衍生纯化的蛋白质。仅需要标准的实验室设备，这有助于其在各种实验室中的应用。我们希望该协议能够进一步传播我们的技术并帮助其他研究人员。
抗体百科全书
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单细胞转录组分析揭示EGFR突变肺腺癌中的抑制性肿瘤免疫微环境
摘要 背景 免疫治疗对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效较差。据报道，程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达和肿瘤突变负荷 (TMB) 较低是潜在机制。作为影响免疫治疗疗效的另一个重要因素，迄今为止尚未全面了解该 NSCLC 亚组的肿瘤微环境 (TME) 特征。因此，我们发起了这项研究，从细胞组成和功能角度描述 EGFR 突变型肺腺癌 (LUAD) 的具体 TME，以更好地了解这种最常见 NSCLC 亚型的免疫状况。方法我们使用单细胞转录组测序和多重免疫组织化学来研究 EGFR 突变型和 EGFR 野生型 LUAD 的免疫微环境并确定免疫治疗的疗效。我们分析了来自九个未接受治疗样本的单细胞，并使用生物信息学方法将它们与之前从单细胞角度报道的三个免疫治疗后样本进行了比较。结果我们发现 EGFR 突变的恶性上皮细胞具有与无反应者的上皮细胞相似的特征。EGFR 突变的 LUAD 缺乏 CD8 + 组织驻留记忆 (TRM) 细胞，该细胞可通过分泌 CXCL13 促进三级淋巴结构的生成。此外，能够在 TME 中募集、保留和扩增 CD8 + TRM 细胞的其他细胞类型，在 EGFR 突变的 LUAD 中也是缺乏的。此外，与 EGFR 野生型 LUAD 相比，EGFR 突变的 LUAD 通过程序性细胞死亡-1 (PD-1) 和 PD-L1 或其他免疫检查点的 T 细胞与其他细胞类型之间的串扰明显较少。结论：我们的研究结果在单细胞水平上全面揭示了EGFR突变型LUAD的免疫状况。基于研究结果，许多细胞成分可能通过影响CD8 + TRM对EGFR突变型LUAD的特定TME产生负面影响。CD8 + TRM的缺乏可能是导致EGFR突变型LUAD抑制性TME的关键因素。
第一章： - 糖尿病
第一章：糖尿病1.1简介葡萄糖是人体的主要能源之一。在正常生理学中，人体将血糖水平保持在狭窄的范围内（80-120mg/dl）。血糖在肝脏的内源性外观（通过糖原分解和糖异生）和肾脏，肠外源性外观（进餐后）以及所有组织对葡萄糖的利用之间保持平衡。存在两个总代谢条件。禁食时，人体主要依赖于以甘油三酸酯形式储存的糖原和脂肪酸形式储存的葡萄糖来促进其代谢需求。饭后，从肠道中吸收的葡萄糖被用来补充禁食时减少的糖原和脂肪储存。人体通过从胰腺B细胞中分泌内分泌激素胰岛素来调节控制葡萄糖的产生和存储的过程。胰岛素促进整个身体的合成代谢代谢。胰岛素在基础浓度以上（2-12 mU/L）以上的增加将减少肝脏从肝脏中释放，并增加葡萄糖摄取到胰岛素受诱导的组织中。这具有降低内源性血糖外观的净效应[1]。人体中有许多促进和抑制胰岛素分泌的物质，完善了B细胞对人体代谢状态变化的细节。葡萄糖是迄今为止胰岛素分泌的主要刺激，建立了胰岛素分泌与体内血糖水平之间的直接关系。当葡萄糖浓度增加时，胰岛素浓度也会增加 - 一种经典的负反馈系统，可将血糖置于非常狭窄的范围内。在糖尿病中，血糖水平的解耦和胰岛素的浓度可防止适当调节血糖（图1）。而不是狭窄的血糖范围，血糖偏差可以从低血糖（小于60 mg/dl）延伸到高血糖（空腹血糖大于126 mg/dl，植物后血糖大于200 mg/dl）。这可能是完全胰岛素缺乏症的结果，该缺乏症被归类为胰岛素依赖性糖尿病（1型糖尿病）。然而，糖尿病的主要形式是非胰岛素依赖性糖尿病（2型糖尿病）。那些患有2型糖尿病的人通常会超重，久坐的生活方式。对胰岛素的异常耐药性会导致持续性高血糖，尤其是在进餐后。第三类糖尿病，妊娠糖尿病在怀孕期间出现，这是母亲和发育中的胎儿的健康问题。
先天淋巴样细胞 - 免疫的无释放的监护人
先天淋巴样细胞（ILC）表现出显着的可塑性和影响的免疫力，作为致病提示的早期剂量[1-4]。一般术语“ ILC”描述了具有淋巴细胞最常见特征的先天免疫细胞。ilcs包含5种不同的子集：细胞毒性天然杀伤细胞（NK细胞），淋巴组织诱导者细胞（LTI）和3个类似助手的子集，第1组ILCS（ILC1），第2组ILCS（ILC2）（ILC2）和3 ILCS（ILC 3 ILCS）（ILCS（ILC3）[3 ilc3）[3，5-7] [3，5-7]。ILC由它们的特异性细胞因子和转录因子曲线定义，在很大程度上反映了T助手（Th）子集的功能[3，4，8]。然而，ILC的命运是由ID2确定的，ID2阻断了T细胞分化并驱动ILC发育[2，9，10]。因此，ILC通常缺乏抗GEN特异性T或B细胞受体[3]，将它们在适应性和先天免疫之间的作用夹在其中。在稳态中，ILC1s依赖于T-bet和Express干扰素γ（IFN-γ）以及肿瘤坏死因子alpha（TNF-α）。ilc2s在分化后与GFI1一起参与GATA3，RORα，BCL11B [2，3]，并产生IL-13，IL-5，IL-4，IL-4，IL-9和两静脉蛋白[2，11，12]。最后，在分泌IL-22和IL-17时，ILC3需要RORγT以及AHR [4，13 - 15]。大多数ILC是长期寿命的自我更新细胞，居住在组织屏障上，如果他们通过细胞因子释放很容易对生理或病理触发反应[2，4，16，17]（表1）。因此，ILC可能获得与有效免疫监测有关的持久免疫记忆[18-21]。我们将讨论针对不同病原体的可塑性。ilcs还可以为引起慢性发病的免疫反应失调，从而恶化疾病结果[4，22，23]（表1）。然而，调节ILC对病原体极化的生物学机制仍然不足，对NK细胞和ILC之间的可塑性的了解甚至更少[4，24]。此外，人类和鼠ILC之间的相当大差异一直在摆动路障，以更好地了解其免疫学功能[25，26]。在这项工作中，我们提供了有关主要ILC子集的概述的概述，强调了在传染病中的可能作用。最后，我们将检查ILC在患者中的免疫调节潜力，以及ILC生物学的未来挑战。
新型生物防腐解决方案的起点
Chimie ParisTech-CNRS，巴黎文理学院研究型大学，法国巴黎 为推动对海洋和海上潜在资源的评估和勘探，必须开展精心策划的小规模和大规模研究和工业努力，以提高材料的耐久性。在过去的几十年中，随着更环保的防腐解决方案的开发，人们提出了基于微生物的新兴技术，以延长结构金属的使用寿命。微生物可以以有利的方式影响腐蚀行为，即所谓的 MICI（微生物影响的腐蚀抑制），这一事实开辟了不同的研究方向。到目前为止，已经提出了不同的 MICI 机制，包括在金属表面形成阻隔膜、氧消耗、分泌抑制酶和通过生物矿化抑制腐蚀。有证据表明，微生物与金属表面相互作用的结果可以形成有效的保护层，从而提高金属的耐腐蚀性，这为我们的 MICOATEC 项目开发受自然启发的防腐解决方案的新方法奠定了基础 [1-5]。主要目标是将天然生物过程转化为非生物防腐技术过程，而无需复制生物膜本身或将活性生物化合物掺入涂层基质中。为了达到上述主要目标，需要了解微生物/金属相互作用自然形成的保护层的生长过程和化学物理特性。在此背景下，AA 5083 的几个样品因其耐腐蚀性而常用于海洋工业，它们已在热那亚户外实验海洋站 (GEMS) 浸泡了不同时间。目标是评估复杂海洋环境中存在的微生物多样性（细菌、藻类等）对腐蚀过程的影响，这些微生物多样性以各种方式影响腐蚀过程。经过 15 天、1 个月和 2 个月的暴露，对 AA 5083 的表面和界面进行了表征，结合 ToF-SIMS、XPS 和 SEM/EDX 等先进分析技术，以更全面地了解生物条件下保护层的化学成分和形成机理，从而了解其对铝合金耐腐蚀性的影响。这项工作得到了 ANR 的资助，属于 MICOATEC 项目 (ANR-19-CE08-0018)。[1] MJF Marques 等人，Eurocorr 会议记录，葡萄牙埃斯托里尔，9 月 1 日至 5 日（2013 年）[2] Navdeep K. Dhami 等人，微生物学前沿，4，外。 （2013） [3] MJF Marques 等人，Eurocorr 论文集，塞维利亚，西班牙，9 月 9-13 日（2019） [4] Z. Guo 等人，Frontiers in Microbiology，10，1111（2019） [5] Y. Shen 等人，Bioelectrochemistry，132，107408（2020） 2829 个字符（含空格）（最多 3000 个）
解码肠道菌群的免疫相互作用以了解疾病和治疗的机制
最近，关于肠道微生物的几项研究已在自然，科学和其他系列文章中发表，以描述肠道微生物与身体免疫之间的关系（Bousbaine等，2022; Lyu等，2022; Mirji et al。，2022; Han等，2023; Tian等人，2023年。上述研究表明，肠道微生物群可以作为参与宿主免疫稳态调节的重要免疫器官。肠道微生物群可以通过分泌相关的代谢物来促进免疫系统的早期发育，提高免疫耐受性并在免疫系统和肠道之间保持正常的通信（图1）。这些研究说明了肠道微生物群与免疫系统之间的内在关系，可在肿瘤的诊断，预后和治疗中最好使用。作为人体中最大的免疫器官，肠道可以促进维生素的合成，产生有益的代谢物，发酵的碳水化合物，促进腐蚀性，调节胆汁酸，与致病细菌竞争，与致病性细菌竞争，维持肠道障碍物的完整性，并参与沟通和shape nemune nemune nemune nemune nemune nemune（QI）。作为重要的免疫参与者，肠道菌群以多种方式保持人类免疫系统的稳定性（Qiu等，2023b）。通过进一步了解微生物群与免疫系统之间的关系，可以理解微生物群在免疫检查点阻滞（ICB）和其他治疗策略中的作用。Tian等。 早期生活也是肠道菌群与宿主免疫之间相互作用的关键时期。Tian等。早期生活也是肠道菌群与宿主免疫之间相互作用的关键时期。肠道微生物组向人体发送有关饮食和过敏原环境暴露的信息，并促进对它们的耐受性，帮助免疫系统识别共生细菌并消除致病性细菌。大量研究表明，免疫系统的原始发展需要肠道菌群的合作，例如促进免疫器官（例如脾和胸腺）的发展，增加层中普罗普里亚省免疫细胞的数量，并促进肠道上的免疫球蛋白A（IGA）的产生。（2023）发现，早期生命中的抗生素暴露与肠道菌群的多样性降低和成年后的丰度有关。肠道轴影响的肝细胞相互作用网络在调节肝居民NK（LRNK）的成熟和功能中起着关键作用，这可能是免疫系统早期发展的关键。早期生活是肠道开发的关键时期，并且是成熟的关键窗户时期