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PF-07104091，一种级别的CDK2-选择性抑制剂...
通过选择性CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中选择性抑制细胞周期进展的选择性抑制作用。通过选择性抑制CDK2扩大对细胞周期的控制提供了癌症中新型的治疗机会，包括靶向CCNE1扩增肿瘤和对ER+乳腺癌中CDK4 \ 6抑制剂的抵抗力。PF-07104091是临床研究，是临床研究的第一类CDK2选择抑制剂。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。 在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。 用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。PF-07104091 combined with CDK4\6 inhibitor palbociclib or CDK4-selective inhibitor PF-07220060 synergistically controls proliferation of ER+ BC cells in vitro and induces tumor regression in ER+ BC xenograft models, including PDX models with acquired resistance to CDK4\6 inhibitors and endocrine therapy.
6价值，基于OSPA的莱姆病疫苗。 ... PF-072220060是第一类CDK4选择性抑制剂，当6价值，基于OSPA的莱姆病疫苗。 ...PF-072220060是第一类CDK4选择性抑制剂，当
参考：1。choi yj，Anders L.通过细胞周期蛋白D依赖性激酶发出信号。癌基因。2014年4月10日； 33（15）：1890-903。doi：10.1038/onc.2013.137 2。vanarsdale等。针对细胞周期蛋白D-CDK4/6轴进行癌症治疗。Clin Cancer Res。 2015年7月1日； 21（13）：2905-10。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-14-0816 3。 Fassl等。 CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。 科学。 2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。 doi：10.1126/science.ABC1495。 对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。 所有作者都是辉瑞的员工。Clin Cancer Res。2015年7月1日； 21（13）：2905-10。doi：10.1158/1078-0432.CCR-14-0816 3。Fassl等。 CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。 科学。 2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。 doi：10.1126/science.ABC1495。 对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。 所有作者都是辉瑞的员工。Fassl等。CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。 科学。 2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。 doi：10.1126/science.ABC1495。 对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。 所有作者都是辉瑞的员工。CDK4和CDK6激酶：从基础科学到癌症治疗。科学。2022 JAN 14; 375（6577）：EABC1495。doi：10.1126/science.ABC1495。对动物进行的所有程序均符合法规和确定的准则，并由机构动物护理和使用委员会或通过道德审查程序对其进行审查和批准。所有作者都是辉瑞的员工。
Wntinib的功效，一种新型的CTNNB1突变体的选择性治疗
•EASL国际肝基金会（EILF）•Alex's Lemonade儿童癌症基金会•NIH（R01-CA273932-01和RO1DK128289）•欧洲委员会（Horizon Europe Mission Cancer，Thrive，Thrive，Ref。101136622）•西班牙国家卫生研究所（Micinn，PID2022-139365OB-I00）
RMC- ...rtk信号传导和WT RAS活性是对GDP状态抗性的肿瘤的脆弱性
•Sotorasib（AMG-510）和Adagrasib（MRTX849）在具有致癌性KRAS G12C突变的肺癌患者中表现出临床益处。•初始反应的深度/速率以及单一疗法益处的耐用性都受到电阻发作的限制。•最近在临床前模型和临床样本中发布的数据确定了RAS同工型或其他旁路基因组病变中的其他致癌改变是获得性抗性的潜在机制。但是，与一半以上患者相关的耐药性的特征未通过可用的治疗样品的基因组测序来定义。•在这项研究中，通过多模式基因组，转录组和质谱法基于磷酸蛋白酶学的分析，对几种临床前的sotorasib和Adagrasib抗性模型进行了分析，我们将信号网络的重新透射视为肿瘤逃生的非基因组机制。•我们进一步确定了RAS（ON）多选择性抑制剂及其组合是克服对该机制抗性的治疗方法。
RAS-GTP抑制胰腺癌
urszula N. Palermo, Marie C. Hasselluhn, Amanda R. Decker-Farrell, Stephanie Chang, Lingyan Jiang, Xing Wei, Yu C. Yang, Ciara Helland, Haley Courtney, Yevgeniy Gindin, Karl Muonio, Ruiping Zhao, Samantha B. Kemp, Cynthia Clendenin, Rina Sor, William P. Vostrejs, Priya S.克鲁格，古兰经A. Timour Baslan，Channing J.der，Mallika Singh＆Kenneth P. Olive
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（...
- 是一种旨在提供BRG1（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的治疗干预措施的一等，有效和选择性的BRM抑制剂 - 在基于细胞的测定中对BRG1的选择性> 30倍，在基于细胞的测定中表现出> 30倍的选择性 - 具有出色的口服药代动力学 - 抑制BRM的基因 - 抑制型号的export and comporiant in Comel and colly and colly and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Indecy Indect in Comel and Indect in Comel and Indectiv抗肿瘤活性在BRG1的多个鼠内异种移植模型（SMARCA4）中产生一致的肿瘤生长停滞和消退
一种基于吡啶丁的策略，用于活细胞中赖氨酸选择性蛋白质修饰和化学蛋白质组学分析
和消除脱氢丙氨酸（DHA），46个蛋白N末端胺的转移，47,48和光诱导的色氨酸 - 选择性修饰肽和蛋白质49（见图考虑到这一点，我们期望极高的Quatternized n原子将充当一个羧基激活组，可以在有效的胺传输反应中用于快速，清洁和选择性赖氨酸膜片。实际上，Mukaiyama的试剂（2-apination吡啶肾）已通过2-酰基N-甲基吡啶丹中间体（50）广泛用于有机化学的鉴定和酯阳离子，50，为我们的支持构提供了坚实的基础。但是，直接应用Mukaiyama的试剂将无法获得化学选择性肽和蛋白质。51因此，重新介绍吡啶量激活的酯是一个机会，可以与优化的生物物理特性以及内源性蛋白质仿真的线粒体富集一起评估高度反应性方法。在这里，我们报告了使用阳离子吡啶激活酯的易感赖氨酸选择性蛋白质修饰（图1b）。可以容易制备酯，稳定稳定数月，并且具有较高的氨基反应性和70％的赖氨酸选择性标记。然后，我们对细胞中的活性赖氨酸进行了基于活性的蛋白pro（ABPP）。总共，我们在MCF-7细胞裂解液中的250种蛋白质中定量鉴定350个高反应性赖氨酸标记的肽。此外，我们还实现了248个蛋白质，其中包含活细胞中的386个修饰的赖氨酸残基，并由某些线粒体共定位成像所产生，这表明线粒体靶向是由于带正电荷的阳性酯。52因此，吡啶量激活的酯提供了一个有前途的工具箱，以进一步促进时空研究和遗传操作。
开发新型EIF4E抑制剂可有效，有选择地抑制多种指示的肿瘤生长
尽管在治疗癌症方面取得了很大进展，但耐药性仍然是患者治愈的主要障碍。打击耐药性的一种策略是疗法的结合，与正确的配对可以增强抗肿瘤功效，并降低发展抗性的可能性。真核翻译起始因子4E（EIF4E）是蛋白质合成的主要调节剂和速率限制因子，是与其他认可的疗法相结合的有希望的靶标，因为它是多个致癌信号途径的关键调节节点的位置。此外，EIF4E通过许多耐药机制重新激活，以促进多种亲核因子的翻译，包括细胞周期蛋白D1/3，使其成为增强靶向疗法的抗癌活性并克服耐药性的有吸引力的靶标。在这里，我们介绍了在多个肿瘤适应症中使用的新型，有效和选择性EIF4E抑制剂的开发。
HH102007是一种高度选择性且有效的PARP1抑制剂和诱捕器
HH102007在PARP1上的选择性比PARPS酶测定中的两种化合物都更好。我们还表明，与AZD9574相比，HH102007可以形成更紧密的PARP1-DNA捕获，从而使DNA损伤，免疫激活和癌细胞增殖的效力更高，为AZD5305。HH102007在MDA-MB-436异种移植物中以低于AZD9574的剂量达到了肿瘤回归，并在SUM149PT中与卡波丁蛋白结合使用了协同功效，对AZD9574不敏感。至于血液学毒性，高达25 mg/kg的HH102007不会降低大鼠的网状细胞，而AZD5305的aZD5305在1 mg/kg时会导致头对头比较的网状细胞减少。总而言之，HH102007是一种有效的PARP1抑制剂和捕获器，比AZ化合物都具有更好的选择性和治疗窗口。
TNG917是一种用于治疗免疫冷肿瘤的临床级，有效和选择性抑制剂
基于CRISPR的功能基因组学筛查可以设计用于鉴定增加肿瘤免疫原性的新型癌细胞固有靶标。使用基于FACS的CRISPR分类屏幕用于PD-L1表达，我们确定了正式的组蛋白 - 赖氨酸-N-甲基转移酶1和2（EHMT1/2）是干扰素信号通路的负调节剂。EHMT1和EHMT2是组蛋白H3的单甲基赖氨酸9的组蛋白甲基转移酶，以抑制定义靶基因的基因转录。基因敲除或对癌细胞中EHMT1/2的药理抑制作用导致基因启动子的抑制，干扰素刺激的基因（ISGS）的上调以及炎性细胞因子的分泌。在这里，我们介绍了TNG917的临床前表征 - 口服和高度选择性的EHMT1/2抑制剂，具有低纳摩尔细胞效力，以及有利的药效和药物性特性。在人性化和合成小鼠模型中，与抗PD1结合使用TNG917处理促进了T细胞浸润的肿瘤微环境，导致了显着的抗肿瘤活性，并带来了生存益处。总而言之，我们的体外和体内研究为免疫冷肿瘤患者的临床发展路径提供了临床发育路径的基本原理。