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顺序细胞事件的开放式分子记录到DNA
遗传编码的DNA记录器非侵入性地将短暂生物学事件转化为细胞基因组中持久的突变，从而可以使用高吞吐量DNA测序1重建细胞体验1。现有的DNA记录器已达到高信息记录2-15，耐用记录3,5–10,13,15-19，多个蜂窝信号的多重记录5-8,19,20以及时间分辨的信号记录记录为5-8,19,20，但在哺乳动物细胞中并非全部。我们提出了一个称为Pechyron的DNA记录器（通过有序插入的Prime编辑21个细胞历史记录记录）。在Pechyron中，哺乳动物细胞经过精心设计，以表达Prime编辑器和Prime编辑指南RNA 21（PEGRNA）的集合，可促进迭代式编辑的迭代回合。在每一轮编辑中，Prime编辑器与恒定的传播序列一起插入可变的三重态DNA序列，该序列会停用以前的序列并激活下一步的插入步骤。编辑可以无限期地继续进行，因为每个插入添加了启动下一步所需的完整序列。因为在任何给定时间只有一个主动目标位点，因此插入以单向顺序依次积累。因此，时间信息是按插入顺序保留的。通过使用只有单个DNA链的主要编辑器来实现耐用性，有效地避免了删除突变，这些突变可能会损坏存储在记录基因座中的信息。高信息含量是通过共表达各种PEGRNA（每个Pegrnas）来确定的，每个Pegrnas都具有独特的三个DNA序列。我们证明，这种PegrNA库的本构表达产生插入模式，以支持细胞谱系关系的直接重建。在替代的Pegrna表达方案中，我们还通过手动脉冲表达来实现多路复用记录，然后从Pechyron记录中重建脉冲序列。此外，我们将特定PEGRNA的表达耦合到特定的生物刺激，这允许哺乳动物细胞种群中化学暴露的暂时分析，多重记录。
（离散）扩散的顺序蒙特卡洛指导...
扩散模型已成为机器学习中生成建模的重要方法。这些模型是通过模拟一些“破坏性”随机过程来训练的，这些随机过程在训练数据样本中初始化，并且具有易于采样的限制分布。通过学习如何逆转随机过程来获得生成模型。扩散模型的大多数应用都用于连续数据，并使用高斯扩散作为随机过程。但是，相同的想法也可以通过适当的破坏过程选择，例如基于离散的马尔可夫链和吸收状态的引入。通过指导进一步提高了扩散生成模型的性能和适用性，这是一种基于某些辅助信息或外部模型来指导生成过程的技术。指导既可以用于有条件生成（例如带有分类器指导）和改善样本质量（鉴别器指导）。在本演讲中，我将讨论如何将顺序的蒙特卡洛用于扩散模型的指导。我将重点放在不容易适用的基于常规得分的指导技术的离散设置上。基于与FilipEkströmKelvinius的联合工作（自回旋扩散模型的歧视指南，AISTATS 2024，https：//arxiv.org/abs/2310.15817）
在SARS-COV-2感染或人类的顺序疫苗接种后，对先天性免疫反应的调节
mRNA疫苗在将来可能被广泛用于预防传染病。然而，机械数据中存在一个显着的差距，特别是关于顺序mRNA免疫或先前存在免疫对疫苗接种触发的先天免疫反应的潜在影响。在这项研究中，健康成年人，有或没有记录的先前SARS-COV-2感染，用BNT162B2/comirnaty mRNA疫苗接种。先前的感染赋予了促炎和I型IFN相关的基因特征，血清细胞因子和单核细胞膨胀后的明显诱导。对第二次疫苗接种的反应进一步增加了两个研究组的早期先天反应的大小。第三次疫苗接种并未进一步增加疫苗诱导的炎症。在体外刺激具有TLR配体的PBMC显示，在组之间或前疫苗接种之前或之后，细胞因子反应没有差异，表明没有训练有素的免疫效应。 我们观察到，先前存在的抗原特异性CD4 T细胞，抗体和记忆B细胞的水平与早期对第一次疫苗接种的先天反应元素相关。 我们的数据因此表明，由感染形成的已经存在的记忆可能会增加由mRNA疫苗诱导的先天免疫激活。在体外刺激具有TLR配体的PBMC显示，在组之间或前疫苗接种之前或之后，细胞因子反应没有差异，表明没有训练有素的免疫效应。我们观察到，先前存在的抗原特异性CD4 T细胞，抗体和记忆B细胞的水平与早期对第一次疫苗接种的先天反应元素相关。我们的数据因此表明，由感染形成的已经存在的记忆可能会增加由mRNA疫苗诱导的先天免疫激活。
高级偏好是多息顺序推荐的对比学习的积极示例
基于多功能框架的顺序推荐任务旨在模拟从不同方面的用户的多个兴趣，以预测其未来相互作用。但是，研究人员很少考虑模型产生的利益之间的差异。在极端情况下，所有兴趣胶囊都具有相同的含义，从而导致对具有多种兴趣的用户进行建模。为了解决这个问题，我们提出了高级偏好，作为对对比度学习的积极示例，用于多息序列推荐框架（HPCL4SR），该框架使用对比度学习来区分基于用户项目交互信息的利益差异。为了找到高质量的比较示例，本文介绍了构建全局图的类别信息，学习了用户高级偏好兴趣的类别之间的关联。然后，多层感知器用于适应用户项目的低级偏好兴趣功能和类别的高级偏好兴趣功能。最后，通过项目序列信息和相应的类别获得了用户多兴趣对比样本，这些样本被馈入对比度学习中，以优化模型参数并生成更符合用户序列的多功能表示。此外，在对用户的项目序列信息进行建模时，以增加项目表示之间的不同不同。
生物多样性通过新兴的时间壁ches
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年3月11日。 https://doi.org/10.1101/2023.02.17.529002 doi：Biorxiv Preprint
顺序白介素（IL）抑制剂的建议
•当前未经SWL委托使用IL抑制剂的顺序使用，因为SWL尚未考虑可用的证据。•现在有更多的IL抑制剂子类型（请参阅附录1），这些抑制剂按照良好的TA标准和SWL同意的途径进行了委托。•认识到不同的IL抑制剂可能针对相同的途径，但具有不同的作用机理。•没有证据可以理解使用顺序IL抑制剂的成本效益。“收益递减定律”表明患者接受的疗法越先进，对患者的总体益处越小。•有一群患者对TNF-Alpha抑制剂和JAK抑制剂有矛盾的指标。这限制了他们的治疗选择。•在给定疾病的多种IL抑制剂中有一个不错的TA（即特应性皮炎，斑块牛皮癣，银屑病关节炎和克罗恩病），应考虑将这些IL抑制剂视为单独的药物类别。•RMOC关于“生物药物的顺序使用”的建议（2020年5月）指出：➢应以临床和成本效益为由做出开处方选择
识别重大人工智能用例的框架
该框架提供了十个相应的危害和益处类别以及每个类别的具体危害和益处（见框架附录 1），作为示例，同时认识到具体危害/益处对于各个行业而言都是独一无二的。它还提供了计算已识别危害和益处的量级（例如概率和范围）的因素。最后，该框架提供了基于定量和定性分析做出重大后果判断的方法。
社论：适应未来气候的植物：对综合、多因素和连续压力的响应和适应
气候变化对作物生产力和粮食安全有重大影响，因此有必要提高作物的抵御力，以减轻气候变化对作物的影响（Acevedo 等人，2020 年；粮农组织，2020 年；Raj 等人，2022 年）。在田间环境下，作物暴露在剧烈波动和变化的气候中，多种非生物胁迫的发生率不断增加，其中可能包括双重、多因素和/或连续胁迫。虽然植物对两种或多种（双重或多因素）胁迫组合的反应不一定能从它们对单个胁迫的反应中推断出来。尽管如此，从历史上看，大多数研究都旨在了解和破译植物对单个胁迫的反应和适应策略，包括缺水/缺水、高盐度、极端或波动的温度、有害紫外线和重金属。另一方面，在实际田间条件下，多种胁迫会相互作用。此外，非生物胁迫的组合或连续发生可能对作物产生比其单独发生更大的影响（Sa ́ nchez-Bermu ́ dez 等人，2022 年）。然而，在组合或连续胁迫下引发的复杂胁迫反应在很大程度上被忽视了。近年来，人们重新对开展全面研究产生了兴趣，旨在了解植物对组合胁迫的反应和适应策略（Suprasanna，2020 年；Shabbir 等人，2022 年），在生理、细胞和/或分子水平上，以及植物如何通过转录/转录后调控和复杂的调控网络微调其反应（Govind 等人，2022 年）。这个“研究主题”旨在强调我们对植物的理解的最新进展
通过顺序靶向肿瘤缺氧实现有效的药物和 shRNA 递送，以协同治疗三阴性乳腺癌
由于缺乏针对性的治疗方法，三阴性乳腺癌的临床治疗仍然具有挑战性。由于三阴性乳腺癌具有高度缺氧性且HIF-1α的表达高于其他亚型，我们制备了缺氧响应性聚合物胶束，共负载药物和shRNA，通过靶向缺氧肿瘤微环境，随后在缺氧条件下靶向过表达的HIF-1α来治疗三阴性乳腺癌。胶束由甲氧基聚乙二醇（mPEG）和聚-L-赖氨酸（PLL）共聚物组成，以AZO作为mPEG和PLL之间的缺氧响应桥。一旦暴露于缺氧，AZO桥就会断裂，导致胶束解体并快速释放。体外和体内结果表明，通过对缺氧的敏感反应，胶束能够同时将药物和shRNA递送到缺氧部位并实现位点特异性快速释放；缺氧响应性shRNA递送有效沉默HIF-1α及其下游基因，不仅改善缺氧肿瘤对药物的反应，而且调节肿瘤微环境以进一步改善药物和shRNA递送；因此，化疗和HIF-1α靶向基因治疗的协同治疗在小鼠原位TNBC模型中抑制了原发性TNBC肿瘤的生长及其远处转移。缺氧响应性聚合物胶束因其良好的生物相容性而成为一种安全、有效且普遍适用的药物和基因载体，可用于治疗TNBC以及其他缺氧肿瘤。