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Shank3 在心脏功能和功能障碍中的新兴作用
Shank3 是 Shank 家族蛋白 (Shank1 – 3) 的成员，该家族蛋白大量存在于神经元兴奋性突触的突触后致密层 (PSD) 中。作为 PSD 中的核心支架，Shank3 在组织大分子复合物、确保突触正常发育和功能方面起着关键作用。临床上，SHANK3 基因的各种突变与自闭症谱系障碍和精神分裂症等脑部疾病有因果关系。然而，最近的体外和体内功能研究以及各种组织和细胞类型的表达谱表明，Shank3 也在心脏功能和功能障碍中发挥作用。例如，Shank3 与心肌细胞中的磷脂酶 C β 1b (PLC β 1b) 相互作用，调节其在肌膜中的定位及其在介导 Gq 诱导信号传导中的作用。此外，在一些 Shank3 突变小鼠模型中，人们研究了心肌梗死和衰老相关的心脏形态和功能变化。本综述重点介绍了这些结果和潜在的潜在机制，并根据其在 PSD 中的蛋白质相互作用物预测了 Shank3 的其他分子功能，这些蛋白质相互作用物在心脏中也高度表达并发挥作用。最后，我们为未来的研究提供了观点和可能的方向，以便更好地了解 Shank3 在心脏中的作用。
an-iGFBP2衍生的肽 - 促肽 - 神经塑性和 - ...
shank3相关的蛋白网络在磷酸化和去磷酸化的蛋白中显着富集。shank3基因在染色体22q13.3上的单倍不足通常会导致Phelan-McDermid综合征（PMS），这是一种遗传定义的自闭症形式，在运动行为，感觉处理，语言，语言和认知功能中存在严重缺陷。我们在shank3杂合小鼠中确定了多种疾病的表型，并表明JB2挽救了突触功能和可塑性，学习和记忆，超声声音和运动功能的缺陷；它还标准化了神经元兴奋性和癫痫敏感性。值得注意的是，JB2挽救了听觉诱发的响应潜伏期，α峰值频率和稳态脑电图响应的缺陷，该响应的测量值直接转化为人类受试者。这些数据表明JB2是神经可塑性的有效调节剂，具有治疗PMS和ASD的治疗潜力。
2024年8月22日更新
经常询问的问题问：什么是基因治疗？A：基因治疗涉及将基因健康副本递送到体内，目的是恢复靶细胞的功能。jaguar的基因治疗计划使用基于腺相关的病毒（AAV）载体的传递，这意味着AAV充当了一种类型的车辆（或载体），以将功能基因传递到靶细胞中。aaV已被证明是有效的载体，因为它是非病毒的（这意味着它不能引起疾病），但在获得目标细胞方面非常有效。要用作基因递送的载体，AAV的病毒DNA被去除并用旨在为患有遗传疾病的患者具有治疗益处的基因代替。在AAV载体将其基因有效载荷传递给细胞核后，然后将基因转录并翻译成产生功能性蛋白质。该基因将与染色体分开地在核中持续存在。然后，患者的身体分解并处理AAV矢量。您可以查看Jaguar为年轻观众创建的简短动画视频，并在此处解释基因疗法。问：基因疗法会改变一个人的DNA吗？a：这取决于所使用的基因治疗的类型。我们特别选择了AAV作为载体，部分原因是它改变了患者的DNA的可能性很小。虽然AAV载体主要将基因传递给核与患者DNA分开存在的基因，但在某些情况下，基因将基因插入（与）患者DNA中的患者DNA在人类临床试验中。问：JAG201如何工作？问：JAG201如何工作？迄今为止，没有证据表明这导致了包括癌症在内的任何疾病的发展。问：AAV向量是否存在潜在的风险？ a：在研究AAV基因疗法的动物和人类临床研究中，已经报道了与矢量相关的安全风险，以及批准的基因疗法的销售后经验。 有时，免疫系统对矢量过度反应会导致影响肝脏，大脑或身体形成凝块的能力的并发症。 为了降低免疫系统连接风险的可能性，临床试验可能会预先对AAV载体的抗体进行预筛选，并要求药物减少患者的免疫反应。 a：shank3单倍度不足会导致突触处的功能障碍，或神经元之间的相互作用点，破坏了神经细胞之间的通信。 它导致几种关键神经元受体和信号蛋白的降低，从而导致神经元之间的突触形成受损。 适当的突触功能对于神经元到神经元的通信至关重要，这是学习和认知功能的基础。 JAG201通过腺相关病毒血清型9（AAV9）向量提供功能性shank3 Minigene*，以靶向中枢神经系统中的神经元。 该疗法旨在提供适当的shank3水平，并持久恢复学习和记忆所需的突触功能，这是对认知，沟通，社交和运动技能的适当神经发育和维护的基础。 *小型基因是缩短基因的形式，它保留了遗传序列的关键功能成分。 问：JAG201如何管理？问：AAV向量是否存在潜在的风险？a：在研究AAV基因疗法的动物和人类临床研究中，已经报道了与矢量相关的安全风险，以及批准的基因疗法的销售后经验。有时，免疫系统对矢量过度反应会导致影响肝脏，大脑或身体形成凝块的能力的并发症。为了降低免疫系统连接风险的可能性，临床试验可能会预先对AAV载体的抗体进行预筛选，并要求药物减少患者的免疫反应。a：shank3单倍度不足会导致突触处的功能障碍，或神经元之间的相互作用点，破坏了神经细胞之间的通信。它导致几种关键神经元受体和信号蛋白的降低，从而导致神经元之间的突触形成受损。适当的突触功能对于神经元到神经元的通信至关重要，这是学习和认知功能的基础。JAG201通过腺相关病毒血清型9（AAV9）向量提供功能性shank3 Minigene*，以靶向中枢神经系统中的神经元。该疗法旨在提供适当的shank3水平，并持久恢复学习和记忆所需的突触功能，这是对认知，沟通，社交和运动技能的适当神经发育和维护的基础。*小型基因是缩短基因的形式，它保留了遗传序列的关键功能成分。问：JAG201如何管理？问：JAG201如何管理？shank3 Minigene是通过去除Shank3基因的不必要部分而创建的，以使DNA适合AAV载体。A：JAG201将通过脑室室（ICV）注射来给药。ICV给药是使用导管或管道直接注射到大脑中的，将其置于含有脑脊液（CSF）的侧心室的空间。
外显着关联分析
的发现：分析揭示了各种基因与每个并发症类别的关联：1）糖尿病性视网膜病与基因座22q13.33（SNP RS9616915; P = 5.18 X10 -4）中的Shank3基因有关基因座中的DCP1B基因12p13.33（SNP RS715146，RS1044950，RS113147414，RS34730825; P = 7.62 x10 -4）; 2）糖尿病神经病与基因座4Q23（SNP RS4148883; P = 1.23 X10 -4），基因座2q35中的SLC11A1基因（SNP RS17235409; P = 1.85 x10 -4）和Locus 20q12（SNP 20q12） p = 2.68 x10 -4）; 3）糖尿病性肾病与基因座7q31.1（SNP RS1799999; P = 1.91 X10 -4），Znf136基因中的PPP1R3A基因有关RS6076550; p = 2.86 x10 -4）;和4）心血管并发症与基因座21q22.3（SNPS RS7279204，RS6518289，RS2839227，RS2839223; p = 2.18 x10 -4，3.04，3.04 x10 -4，4.51 x10 -4，5.2 x10 -4，5.22 x10 -4，5.22 x10 -4，5.22 x10 -4，5.22 x10 -4，5.22 x10 -4
女人词 - 医学大脑
Illana Gozes，Ph.D.教授是特拉维夫大学的教职员工。以前担任Lily和Avraham Gildor主席，以调查生长因素，现在指挥Diana博士和Zelma Elton Laboratory的分子神经内分泌学实验室。Gozes教授目前是欧洲神经化学学会主席和Exonavis Therapeutics Ltd.欧洲神经化学学会和药物开发副总裁。她的开创性研究始于1970年代末和1980年代初，当时她在单个神经元内发现了多种微管蛋白。她证明了这些形式随着脑发育的发展，在突触形成中起着至关重要的作用，并且可以使用单克隆小管蛋白抗体鉴定。在1980年代分子神经科学的最前沿，Gozes教授成为第一个克隆编码血管活性肠肽（VIP）的基因，这是大脑中的关键调节性神经肽。她的研究表明，在突触形成期间的VIP表达增加。在寻求通过VIP激活并促进神经胶质相互作用的蛋白质时，GOZES实验室发现并克隆了一种新型蛋白质：活性依赖性神经保护蛋白（ADNP）。随后的研究确立了ADNP在大脑形成和功能中的重要作用。通过一系列高度引用的文章，Gozes教授表明，ADNP以性别依赖性的方式调节了数千个基本基因，并将其与复杂的重要蛋白质相关联。此外，她在阿尔茨海默氏病中发现了ADNP和相关基因的体细胞突变，并平行于陶氏病。她发现了ADNP在自噬和精神分裂症中的关键作用，揭示了涉及ADNP与shank3和shank3和肌动蛋白关键结合的自闭症中的基本共同机制，并显示ADNP对微管动力学的调节和TAU相互作用，可防止Tauopathy。她在ADNP缺陷小鼠模型上的开创性工作预测了ADNP综合征，ADNP综合征是一种自闭症/智力障碍综合征，由ADNP中的从头突变驱动并呈现tauopathy。Gozes教授采取了一种还原主义的方法来发现ADNP的活跃地点，从而导致了研究性药物Davunetide（NAP）的发展。这种化合物在保护动物模型和临床试验中预防ADNP缺乏/突变方面已显示出希望。它已经在患有纯净的tauopathy的进行性核上麻痹（PSP）的妇女中进行了测试，并且在患有阿尔茨海默氏症前后病的个体中，以性别依赖性的方式表现出了影响。精神分裂症患者显示了进一步的承诺，这表明现实世界中的问题解决和任务绩效的改善。我们很荣幸Gozes教授同意与我们的读者分享她的人生旅程。