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miR2118 依赖的富含 U 的 phasiRNA 在水稻花药壁发育中的产生
生殖特异性小 RNA 是动物和植物生殖系发育的重要调节因子。microRNA2118 (miR2118) 在植物中是保守的，可诱导阶段性小干扰 RNA (phasiRNA) 的产生。为了揭示 miR2118 的生物学功能，我们在此描述了 miR2118 簇大量缺失的水稻突变体。我们的结果表明，miR2118 的缺失会导致水稻严重的雄性和雌性不育，并伴有体细胞花药壁细胞的明显形态和发育异常。小 RNA 分析表明，花药壁中依赖 miR2118 的 21 核苷酸 (nt) phasiRNA 富含 U，与生殖细胞中的 phasiRNA 不同。此外，miR2118 依赖的 21-nt phasiRNA 生物合成可能涉及 Argonaute 蛋白 OsAGO1b/OsAGO1d，这些蛋白在花药壁细胞层中含量丰富。我们的研究突出了体细胞花药壁和生殖细胞之间 phasiRNA 的位点特异性差异，并证明了 miR2118/U-phasiRNA 在花药壁发育和水稻繁殖中发挥的重要作用。
治疗性siRNA：艺术状态
RNA干扰（RNAi）是一种古老的生物学机制，用于防御外部入侵。可以以序列的方式使任何与疾病相关的基因保持沉默，从而使小的干扰RNA（siRNA）成为有希望的治疗方式。在发现了两个十年的旅程之后，Alnylam Pharmaceuticals实现了两种siRNA Therapeutics，Onpattro®（Patisiran）和Givlaari™（Givosiran）的批准。回顾了人类的长期药物史，siRNA治疗目前已经建立了一个非凡的里程碑，因为它已经改变并将继续改变人类疾病的治疗和管理。可以每季度（甚至每年两次）进行治疗效果，而小分子和抗体并非如此。药物开发过程非常困难，旨在克服复杂的障碍，例如如何对所需的组织和细胞进行效率，安全地传递siRNA，以及如何在其活动，稳定性，特异性和潜在的范围范围内提高siRNA的性能。在本综述中，全面审查了siRNA化学修饰及其生物医学性能的演变。所有临床探索和商业化的siRNA输送平台，包括GalNAC（N-乙酰基乳糖胺） - siRNA Conjugate及其基本设计原理。还总结了siRNA治疗发育的最新进展。本评论为在该领域工作的一般读者提供了全面的视图和路线图。
siRNA 疗法的专利适格性
1. RNA 干扰 (RNAi)，NAT'LC ENTER FOR B IOTECH.INFO.，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/probe/docs/techrnai/（上次访问时间为 2018 年 10 月 27 日）。 2. 请参阅 Sherry Y. Wu 等人，针对无法用药的靶点：当前 RNAi 疗法的进展和障碍，SCI.TRANSLATIONAL MED.，2014 年 6 月，第 1 页，1（“[siRNA] 方法在肿瘤学领域引起了特别的兴趣，因为许多重要靶点已被证明无法用药。”）。 3.参见 Ashley J. Pratt 和 Ian J. MacRae，RNA 诱导的沉默复合物：一种多功能的基因沉默机器，284 J. B IOLOGICAL C HEMISTRY 17897, 17899 (2009)（“siRNA 引导链与靶 RNA 的互补区形成 Watson-Crick 配对的 A 型双螺旋。”）；另见下文第 IA 4 节有关互补结合的讨论。参见 Chiranjib Chakraborty 等人，治疗性 miRNA 和 siRNA：作为下一代医学从实验室走向临床，8 M OLECULAR T HERAPY N UCLEIC A CIDS 132, 132 (2017)； FDA 批准首创的 RNA 靶向疗法治疗罕见疾病，美国食品药品监督管理局。（2018 年 8 月 10 日），https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-targeted-rna-based-therapy-treat-rare-disease[以下简称 RNA 疗法]（“迄今为止，已启动约 20 项使用 miRNA 和 siRNA 疗法的临床试验。”）。5. 例如，参见 Ass'n for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc.，569 US 576, 595（2013 年）。
解决siRNA药物治疗遗传病的副作用问题
“脱靶效应很可能发生在存在与 siRNA 种子区域形成碱基配对的非靶标 mRNA 时，”Hiroshi Abe 教授解释道。“我们意识到，可以通过化学修饰降低该种子区域的碱基配对能力或双链稳定性来抑制脱靶效应，确保只有当整个引导链与靶标 mRNA 结合时才能形成稳定的复合物。”
基于siRNA的治疗候选靶向PRDM2以抑制肺癌进展
1。印度新德里110067的Jawaharlal Nehru大学生物技术学院。 2。 nanofluidiks Pvt。 Ltd.，Jawaharlal Nehru大学创新，新德里110067，印度。 3。 Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系 框1180，科威特城市15462，科威特。 4。 坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。 5。 意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。 6。 Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。印度新德里110067的Jawaharlal Nehru大学生物技术学院。2。nanofluidiks Pvt。Ltd.，Jawaharlal Nehru大学创新，新德里110067，印度。 3。 Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系 框1180，科威特城市15462，科威特。 4。 坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。 5。 意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。 6。 Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Ltd.，Jawaharlal Nehru大学创新，新德里110067，印度。3。Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系 框1180，科威特城市15462，科威特。 4。 坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。 5。 意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。 6。 Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系框1180，科威特城市15462，科威特。4。坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。5。意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。6。Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。7。Sphaera Pharma Pvt。Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。8。梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。
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治疗朊病毒病的二价 siRNA
药物降低 PrP 表达对动物模型中的朊病毒病有效，目前正在进行临床测试。将 PrP 降低 50% 可延长感染朊病毒的小鼠的生存时间和健康寿命，但不能防止症状出现或阻止疾病进展。其他候选药物应寻求将 PrP 表达降低到更低的水平。二价 siRNA 是一种新型寡核苷酸药物模式，在临床前模型中具有良好的效力、耐用性和生物分布数据，这激励我们在这项技术中寻找治疗朊病毒病的新药物候选物。在这里，我们首先确定一种针对小鼠 PrP 基因的工具化合物，并确定降低 PrP 的二价 siRNA 在感染朊病毒的小鼠中的功效。然后，我们引入了含有人类 PrP 基因完整非编码序列的人源化转基因小鼠系作为识别人类序列靶向药物的工具。我们鉴定出一种针对人类 PrP 基因的高效 siRNA 序列，并确定一种包含延伸核酸和与 RNA 靶标不匹配的 3′ 反义尾的化学支架可产生更佳的效力。我们提名降低 PrP 的二价 siRNA 2439-s4 作为人类朊病毒病的新候选药物。
补充表1。siRNAS序列
PCDNA3.1 >NM_001419.3: 164-1144 Homo sapiens ELAV like RNA binding proteins 1 (ELAVL1), mRNA, GCCCATGTCTS GICKECICIPHASIBILITIES GATCGTCACTCCTCCTCCTITIES CAGGAGGAS TGOGTGTCITCATGTGTGIGHTGTGITS TGAATCTS ttcgghtstcghts acacagtgtgtgtgtgtghtghtghtghtghtghtghtghtghtgiciciescscggticugis cgcgiaghgiciphatgiciphaciciphaciciphaciciphasivaities casciaciaciagiagiaties cccagaggicipegicesgttcgtcgtgtgtgtgtcctcggtcgtcgtcgtcgtcgtcgtcgtcgtcgtcgtgtgtgtgtgtgtgtscicciccicciccciccgginigiro agtttttttttttttcaatgtgtgtgtgtgtgtgtcccagtcctgtgag CCCATCAGTGTTGTGTGCAGCACCACCACCACCACCACCACCACCACCICCICCCICCICCIachIs CACCAGCGCAGATTCAGTCTCCATGGC GTCTCATGEGCTGTCTGTCGTCGTGTGTGTGTGTGTGTGTCCTCCTCCTITCTCTCITCATCSCIOUS ctgcagatgtggggtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgitgitgitgitghacipecthingshings gcaagtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgtgitgitgitgitgitgitgittgitgittgitsgittsgitsgittsssss。 taccgcctggggggggggggggggggggggggggggggggggggggttctcs aaaaccaagtcccccccccccccccccccccccccedccccccccccccadcccccccsccadcccccccccccadcccccccccccccadcccccccccccsccadcccccccccccadccccccccccccccadcccccccccccscc-ad一下，，
靶向聚合物脂质混合纳米粒子用于三阴性乳腺癌的体外 siRNA 治疗
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特征是缺乏激素受体和 HER2 表达，导致治疗选择有限且患者预后不佳。本研究探索了一种新的治疗方法，即使用装载有 siXBP1 并与表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体结合的 PLGA 脂质纳米粒子。这种纳米载体将沉默 XBP1 基因，这对于 TNBC 的进展和生存至关重要，尤其是在缺氧条件下。纳米粒子与 EGFR 抗体的结合提高了它们对 TNBC 细胞的靶向能力，这已通过共聚焦显微镜和流式细胞术证实。靶向纳米粒子的荧光强度比非靶向纳米粒子高 1.45 倍。这些纳米粒子有效地将 siRNA 递送到 TNBC 细胞，导致 XBP1 基因沉默效率显著提高 75%。在缺氧条件下，这种基因沉默效应显著促进了细胞凋亡，与常氧条件相比，细胞凋亡率几乎增加了三倍。这些发现为 TNBC 的靶向治疗提供了宝贵的见解，并为进一步的体内研究铺平了道路，以推动这种方法走向临床应用。
针对牛皮癣的靶向 siRNA 治疗
摘要：银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖和免疫激活增强。通过小干扰 RNA（siRNA）疗法针对致病基因代表了治疗银屑病的一种有前途的策略。这篇小型综述全面总结了针对银屑病发病机制的 siRNA 研究，涵盖角质形成细胞功能、炎症细胞作用、临床前动物研究和 siRNA 递送机制等方面。它详细介绍了 RNA 干扰的最新进展，这些研究调节关键因素，包括角质形成细胞增殖（成纤维细胞生长因子受体 2，FGFR2）、细胞凋亡（干扰素 α 诱导蛋白 6，G1P3）、分化（粒头样转录因子 2，GRHL2）和血管生成（血管内皮生长因子，VEGF）；免疫细胞浸润和炎症（肿瘤坏死因子-α，TNF-α；白细胞介素-17，IL-17）；以及控制免疫病理学的信号通路（JAK-STAT，核因子 κB，NF-κB）。尽管 siRNA 靶向治疗银屑病取得了重大进展，但仍存在一些挑战。持续的科学发展有望创造出更有效、更安全的 siRNA 药物，有可能提高银屑病患者的生活质量并彻底改变其他疾病的治疗方法。本文重点介绍使用 siRNA 靶向银屑病发病机制的最新研究进展，并探讨其未来的治疗前景。关键词：银屑病、siRNA、角质形成细胞、靶向递送