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动脉粥样硬化的核酸疗法
摘要 综述目的 动脉粥样硬化的特征是中型至大型动脉中脂质积聚和慢性炎症。最近，基于 RNA 的反义寡核苷酸 (ASO) 和小干扰 RNA (siRNA) 以及基于小分子的药物和单克隆抗体正在开发中，用于治疗与动脉粥样硬化相关的风险因素。本综述的目的是描述基于核酸的疗法并介绍可能成为未来治疗动脉粥样硬化工具的新型 RNA。 最新发现 基于 RNA 的 PCSK9、Lp(a)、ApoCIII 和 ANGPTL3 抑制剂已在 II-III 期临床试验中成功测试。此外，已发现多种 microRNA 和长链非编码 RNA 可减少临床前动物模型中的动脉粥样硬化形成。 摘要 临床试验，尤其是针对肝脏的 ASO 和 siRNA，针对胆固醇和脂蛋白代谢，已显示出令人鼓舞的结果。需要对更大规模的患者进行进一步研究，以充分评估这些新药的治疗潜力。
靶向长的非编码RNA linc01257的siRNA负载的脂质纳米颗粒作为T（8; 21）小儿急性髓样白血病
1个儿童癌症研究所，洛伊癌症研究中心，澳大利亚悉尼，悉尼，悉尼，悉尼，澳大利亚2052年； pconnerty@ccia.org.au（p.c.）; emoles@ccia.org.au（E.M.）; cdebock@ccia.org.au（C.E.D.B。）; njayatille@ccia.org.au（N.J。）; cmayoh@ccia.org.au（c.m.）; mkavallaris@ccia.org.au（m.k.）2 2 2052年，悉尼，悉尼，澳大利亚悉尼3新南威尔士大学儿童癌症研究中心，UNSW悉尼，新南威尔士州悉尼，2052年，澳大利亚4澳大利亚纳米医学中心，澳大利亚纳米医学中心美国华盛顿州西雅图市癌症研究中心，美国98109； jlsmith3@fredhutch.org（J.L.S. ）; smeshinc@fredhutch.org（s.m。） 6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。 ： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。2 2052年，悉尼，悉尼，澳大利亚悉尼3新南威尔士大学儿童癌症研究中心，UNSW悉尼，新南威尔士州悉尼，2052年，澳大利亚4澳大利亚纳米医学中心，澳大利亚纳米医学中心美国华盛顿州西雅图市癌症研究中心，美国98109； jlsmith3@fredhutch.org（J.L.S. ）; smeshinc@fredhutch.org（s.m。） 6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。 ： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。2 2052年，悉尼，悉尼，澳大利亚悉尼3新南威尔士大学儿童癌症研究中心，UNSW悉尼，新南威尔士州悉尼，2052年，澳大利亚4澳大利亚纳米医学中心，澳大利亚纳米医学中心美国华盛顿州西雅图市癌症研究中心，美国98109； jlsmith3@fredhutch.org（J.L.S. ）; smeshinc@fredhutch.org（s.m。） 6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。 ： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。2 2052年，悉尼，悉尼，澳大利亚悉尼3新南威尔士大学儿童癌症研究中心，UNSW悉尼，新南威尔士州悉尼，2052年，澳大利亚4澳大利亚纳米医学中心，澳大利亚纳米医学中心美国华盛顿州西雅图市癌症研究中心，美国98109； jlsmith3@fredhutch.org（J.L.S. ）; smeshinc@fredhutch.org（s.m。） 6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。 ： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。2 2052年，悉尼，悉尼，澳大利亚悉尼3新南威尔士大学儿童癌症研究中心，UNSW悉尼，新南威尔士州悉尼，2052年，澳大利亚4澳大利亚纳米医学中心，澳大利亚纳米医学中心美国华盛顿州西雅图市癌症研究中心，美国98109； jlsmith3@fredhutch.org（J.L.S. ）; smeshinc@fredhutch.org（s.m。） 6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。 ： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。2 2052年，悉尼，悉尼，澳大利亚悉尼3新南威尔士大学儿童癌症研究中心，UNSW悉尼，新南威尔士州悉尼，2052年，澳大利亚4澳大利亚纳米医学中心，澳大利亚纳米医学中心美国华盛顿州西雅图市癌症研究中心，美国98109； jlsmith3@fredhutch.org（J.L.S.）; smeshinc@fredhutch.org（s.m。）6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。 ： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。6小儿血液学/肿瘤科，华盛顿大学西雅图，华盛顿州98109，美国 *通信：rlock@ccia.org.au;电话。： +61-（02）-7209-6765†这些作者对这项工作也同样贡献。
一种受自然启发的用于造血干细胞和祖细胞基因沉默的纳米递送平台
核酸疗法在沉默、表达或编辑基因方面具有巨大潜力。在这里，我们介绍了一种基于天然脂蛋白的纳米递送平台，该平台可防止小干扰 RNA (siRNA) 过早降解，确保其靶向和细胞内递送到骨髓中的造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。在建立了一种在其核心中稳定地整合 siRNA 的载脂蛋白脂质纳米颗粒 (aNP) 原型后，我们建立了一个综合库，并彻底表征了单个 aNP 的物理化学性质。在对所有配方进行体外筛选后，我们选择了八种代表库多样性的 siRNA-aNP，并使用静脉给药方案确定了它们沉默小鼠免疫细胞亚群中溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP1) 的能力。我们的数据表明，使用不同的 aNP，我们可以在免疫细胞亚群及其骨髓祖细胞中实现功能性基因沉默。除了基因沉默之外，aNP 平台固有的与免疫细胞结合的能力使其具有向 HSPC 提供其他类型核酸疗法的巨大潜力。
在常用的枯草芽孢杆菌染色体整合中的历史序列缺失
letctin是一个哺乳动物聚糖结合蛋白的家族，与众多细胞过程的调节剂有关，包括细胞迁移，凋亡和免疫调节。该家族的几个成员，例如Galectin-1，表现出细胞表面和细胞内功能。有趣的是，lectectin-1可以在内膜系统，核或细胞质以及细胞表面中找到。对细胞隔室之间的半流量运输（包括其非常规分泌和内在化过程）的机制知之甚少。在这里，我们确定了外源乳糖素1进入细胞的途径，并探索了其作为蛋白质和siRNA疗法的递送载体的能力。我们使用了以抗体 - 药物缀合物为模型的Galectin-1-Toxin结合物作为全基因组CRISPR筛查中的选择工具。我们发现Galectin-1以聚糖依赖性的方式与内体 - 溶酶体运输受体Tortilin相互作用，从而调节Galectin-1运输到溶酶体。此外，我们表明可以利用该途径来传递功能性siRNA。这项研究阐明了lectectin-1被细胞内在化的机制，并提出了通过lectectin-1偶联的细胞内药物递送的新策略。
ATP1A1是黑色素瘤治疗的有前途的新靶标，其生理配体Bufalin可以抑制其恢复靶向治疗疗法
摘要尽管在治疗转移性黑色素瘤方面取得了进步，但许多患者对靶向疗法表现出抗性。我们的研究重点是ATP1A1，这是一种与癌症发展相关的钠泵亚基。我们旨在评估黑色素瘤患者的ATP1A1预后价值，并检查其配体Bufalin，体外和体内黑色素瘤细胞系的影响。高ATP1A1表达（IHC）与黑色素瘤患者的总体存活率降低相关。 对BRAF抑制剂的抗性与患者活检（IHC，QPCR）和细胞系（Western blot，QPCR）的ATP1A1水平升高有关。 此外，基于癌症基因组图集（TCGA）数据库和Verfaillie增殖基因签名分析的数据，高的ATP1A1 mRNA表达与分化/色素沉着标记正相关。 bufalin在小窝（接近连接测定法）中特异性靶向ATP1A1，并影响SRC磷酸化（Western blot），从而破坏了多个信号通路（磷酸激酶阵列）。 在体外，Bufalin在ATP1A1（siRNA实验）上作用于ATP1A1（siRNA实验），并在体内使用裸小鼠异种移植模型通过连续的Bufalin通过渗透泵递送，从而诱导黑色素瘤细胞系凋亡。 总而言之，我们的研究表明，ATP1A1可以作为患者生存的预后标志物，也可以作为对BRAF抑制剂治疗的反应的预性标记。 通过靶向ATP1A1，Bufalin抑制细胞增殖，体外诱导凋亡，并有效抑制小鼠的肿瘤发育。高ATP1A1表达（IHC）与黑色素瘤患者的总体存活率降低相关。对BRAF抑制剂的抗性与患者活检（IHC，QPCR）和细胞系（Western blot，QPCR）的ATP1A1水平升高有关。此外，基于癌症基因组图集（TCGA）数据库和Verfaillie增殖基因签名分析的数据，高的ATP1A1 mRNA表达与分化/色素沉着标记正相关。bufalin在小窝（接近连接测定法）中特异性靶向ATP1A1，并影响SRC磷酸化（Western blot），从而破坏了多个信号通路（磷酸激酶阵列）。在体外，Bufalin在ATP1A1（siRNA实验）上作用于ATP1A1（siRNA实验），并在体内使用裸小鼠异种移植模型通过连续的Bufalin通过渗透泵递送，从而诱导黑色素瘤细胞系凋亡。总而言之，我们的研究表明，ATP1A1可以作为患者生存的预后标志物，也可以作为对BRAF抑制剂治疗的反应的预性标记。通过靶向ATP1A1，Bufalin抑制细胞增殖，体外诱导凋亡，并有效抑制小鼠的肿瘤发育。因此，我们的发现强烈支持ATP1A1作为一个有前途的治疗靶标，Bufalin是破坏其肿瘤促进活性的潜在药物。
3D细胞模型的无缝科学。
诸如球体和器官之类的复合结构比2D模型更好地模仿体内微环境。诸如CRISPR-CAS9系统或siRNA之类的工具使研究人员可以控制基因表达并引入疾病特异性突变。组合基因编辑和3D细胞模型可以在更相关的细胞模型中提高我们对基因功能的理解。基因修饰主要是在建立三维结构之前引入的，尽管也有一些方法可以将基因输送到器官中。
nmsbapragram.org
预测的sirna杠杆项目因展示最经济影响而获得了荣誉发言人本·卢贾恩奖。自完成其NMSBA项目及其获得的技术见解以来，领先公司Mercury Bio在初始投资回合中筹集了200万美元，聘请了新的首席执行官，科学家和技术人员，获得了更多的实验室空间，并正在筹集2000万美元以开发其药物交付平台和流程。
通过工程细胞外囊泡引发的GBM的免疫检查点抑制
摘要：缺乏在整个血脑屏障中缺乏安全和有效的递送，而深刻的免疫抑制性微环境是胶质母细胞瘤（GBM）疗法的两个主要障碍。细胞外囊泡（EV）已用作GBM的治疗递送车，但效果有限。我们假设可以通过（i）使用脑脉冲靶向的循环RGDYK肽（RGD-EV）和（ii）使用辐射爆发以增强积累来增强EV递送到GBM。此外，EVS对针对程序性检查点的编程细胞死亡配体1（PD-L1）进行了较小的干扰RNA（siRNA），以进行免疫检查点阻滞。我们表明，这种基于EV的策略显着提高了RGD-EV对鼠GBM的靶向效率，而载荷的siRNA逆转了肿瘤细胞上辐射刺激的PD-L1表达，并募集了与肿瘤相关的髓样细胞，从而促进了同性恋效应。联合治疗显着增加了CD8 +细胞毒性T细胞的活性，停止肿瘤生长并延长动物生存。EV隔离和提出的功能化策略的选定细胞来源适合大规模生产。这些结果为GBM免疫检查点疗法提供了基于EV的治疗策略，可以转化为临床应用。关键词：胶质母细胞瘤，细胞外囊泡，免疫疗法，放射治疗，靶向递送G