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通过BDNF/TRKB信号通路诱导神经元再生和分化：针对神经退行性疾病的关键靶标？
髓磷脂代表一片修饰的质膜，包裹在轴突周围，在使神经脉冲传导中既有至关重要，在外周和中枢神经系统中都具有至关重要的作用，并为轴突提供了营养和代谢的支持。它也是多发性硬化症中免疫系统的主要目标（Fletcher等，2018）。几项研究表明，通过TRKB激活，BDNF对髓鞘化过程的影响（Fletcher等，2018）。即，提出的机制是，BDNF/ TRKB信号传导实际上是激活有丝分裂原激活的蛋白激酶/ ERK途径的级联反应，作为最终结果，它促进了前呈淡黄色的少突胶质细胞和髓鞘形成的差异化，这既有少突胶质细胞和内在含量。使用了TRKB受体的小分子激活剂而不是BDNF时，已经报道了相同的结果（Fletcher等，2018）。由于TRKB受体位于少突胶质细胞上，因此表明，在脱髓鞘病变之后，该受体可以积极调节髓磷脂的表达并引起再生（Huang等，2020）。最近的研究还报道说，在创伤性脑损伤后保持髓磷脂完整性至关重要（Fletcher等，2021）。的确，在施用TRKB受体激活剂LM22A-4对遭受创伤性脑损伤的小鼠后，保留了髓磷脂完整性后，可以预防皮质萎缩，同时减少神经胶质病（Fletcher等人，2021年）。这些研究表明，在赔偿受损的髓磷脂时，TRKB受体可能是引起人们关注的目标，尤其是如果我们考虑到这是多发性硬化症中的主要事件之一。
糖胺聚糖根据其性质和本地化表现出不同的相互作用和与BMP2的信号
糖胺聚糖（GAGS）在调节骨形态发生蛋白（BMP）信号传导中的作用代表了最近和未置换的区域。矛盾的报告提出了双重影响：有些表示积极影响，而另一些则表现出负面影响。这种二元性表明插口的定位（在细胞表面或细胞外基质内）或特定类型的GAG可能决定其信号传导作用。负责BMP2结合的乙酰肝素（HS）的精确硫酸盐模式仍然难以捉摸。BMP2表现出比其他GAG的结合偏爱与HS结合。使用模仿细胞外基质的特征良好的生物材料，我们的研究表明，与硫酸软骨素（CS）相反，HS促进了细胞外空间中的BMP2信号传导，从而增强了细胞表面的BMP2生物活性。进一步的观察结果表明，HS六糖内的中央IDOA（2 s）-GLCNS（6s）三硫化基序可增强结合。尽管如此，BMP2还是对各种HS硫酸盐类型和序列的适应性程度。分子动态模拟将这种适应性归因于BMP2 N末端柔韧性。我们的发现说明了GAG和BMP信号之间的复杂相互作用，突出了定位和特定硫酸化模式的重要性。这种理解对具有针对BMP信号通路的治疗应用的生物材料的发展具有影响。
AsiDNA 治疗期间肿瘤细胞的进化导致能量耗尽，对信号的响应性降低，对药物的敏感性增加
Bacevic, K., Noble, R., Soffar, A., Wael Ammar, O., Boszonyik, B., Prieto, S., … Fisher, D. (2017)。空间竞争限制了对靶向癌症治疗的抵抗力。自然通讯，8 (1):1995。Beauchamp, G., & Ruxton, GD (2007)。误报和反捕食者警惕性的进化。动物行为，74 (5), 1199–1206。Croset, A., Cordelieres, FP, Berthault, N., Buhler, C., Sun, JS, Quanz, M., & Dutreix, M. (2013)。通过使用 siDNA 人工激活 PARP 来抑制 DNA 损伤修复。核酸研究，41 (15), 7344–7355。 Cunningham, JJ、Gatenby, RA 和 Brown, JS (2011)。癌症治疗中的进化动力学。分子药剂学，8 (6)，2094–2100。Gatenby, R. 和 Brown, J. (2018)。癌症治疗中耐药性的进化和生态学。冷泉港医学展望，8 (3)，a033415。Gatenby, RA、Brown, J. 和 Vincent, T. (2009)。应用生态学的经验教训：使用进化双重约束控制癌症。癌症研究，69 (19)，7499–7502。Gillies, RJ、Verduzco, D. 和 Gatenby, RA (2012)。致癌作用的进化动力学以及靶向治疗不起作用的原因。自然癌症评论，12 (7)，487–493。 Herath, NI, Berthault, N., Thierry, S., Jdey, W., Lienafa, MC, Bono, F., … Dutreix, M. (2019)。DNA 修复抑制剂 Olaparib 和 AsiDNA 在治疗卡铂耐药肿瘤中的疗效和毒性的临床前研究。肿瘤学前沿，9，1097。Holohan, C.、Van Schaeybroeck, S.、Longley, DB 和 Johnston, PG (2013)。癌症药物耐药性：一种不断发展的范式。自然评论癌症，13 (10)，714–726。Jdey, W.、Kozlak, M.、Alekseev, S.、Thierry, S.、Lascaux, P.、Girard, PM, … Dutreix, M. (2019)。 AsiDNA 治疗可诱导累积抗肿瘤功效，且获得性耐药概率较低。肿瘤形成，21 (9)，863–871。Jdey, W.、Thierry, S.、Popova, T.、Stern, MH 和 Dutreix, M. (2017)。肿瘤中的微核频率是遗传不稳定性以及对 DNA 修复抑制剂 AsiDNA 敏感性的预测生物标志物。癌症研究，77 (16)，4207–4216。Jdey, W.、Thierry, S.、Russo, C.、Devun, F.、Al Abo, M.、Noguiez-Hellin, P.、……Dutreix, M. (2017)。药物驱动的合成致死：使用 AsiDNA 和 PARP 抑制剂组合绕过肿瘤细胞遗传学。 Clinical Cancer Research，23 (4), 1001–1011。Kam, Y., Das, T., Tian, H., Foroutan, P., Ruiz, E., Martinez, G., & Gatenby, RA (2015)。付出却没有收获：使用“替代药物”抑制多药耐药癌细胞的增殖。International Journal of Cancer，136 (4), E188–E196。
人的大脑通过躯体镶嵌的镜头
人类认知神经科学中的一个有前途的想法是，默认模式网络（DMN）负责协调网络的募集和调度，以计算和解决特定任务的认知问题。这是通过证据表明DMN区域的物理和功能距离的支持，最大程度地删除了与感知和作用直接相关的环境驱动的神经活动的感觉运动区域，这将使DMN可以从层次的顶部策划复杂的认知。但是，发现大脑动力学的功能层次结构需要找到测量大脑区域之间相互作用的最佳方法。与以前的方法相比，使用例如转移熵测量信息的层次流动，我们在这里使用了受热力学启发的，基于深度学习的时间进化网络（TENET）框架来评估事件流动中的不对称性，“箭头”，人类脑信号。这提供了量化层次结构的另一种方法，因为时间的箭头测量了导致基础层次结构平衡的信息流的方向性。反过来，时间的箭头是衡量不可逆性的量度，因此在脑动力学中无序。当应用于接近一千名参与者的大规模人类连接项目（HCP）神经成像数据时，宗旨框架表明，DMN在策划层次结构的层次水平，即在静止状态和执行七个不同的认知任务时会改变的层次级别，即不可逆性的水平。此外，与神经精神疾病相比，对静息状态层次结构的这种量化在健康状态有显着差异。总体而言，目前的基于热力学的机器学习框架为在复杂环境中策划认知与大脑之间的相互作用的大脑动力学基本宗旨提供了重要的新见解。
基于信号概率的多数表决架构设计探索，用于空间应用中的 TMR 策略优化
摘要 – 硬件冗余是一种众所周知的容错技术，用于安全和任务关键型系统。然而，这种技术的强化效率依赖于多数表决电路的稳健性。本摘要提供了用于辐射环境（例如太空任务）的多数表决架构的设计探索。提出了一种基于信号概率的特定应用单事件瞬态 (SET) 特性，以优化三模冗余 (TMR) 块插入方法。结果表明，复杂门架构的 SET 横截面表现出较低的输入依赖性，而对于基于 NOR/NAND 的架构，由于逻辑掩蔽效应，观察到更高的依赖性。此外，与其他架构不同，NAND 表决器显示，随着信号概率的增加，SET 率会降低。考虑到信号概率 p = 0.1、p = 0.5 和 p = 0.9，两个分析轨道的最佳设计分别是 NOR、CMOS1 和 NAND 表决器。
针对乳腺癌发育中的芳基烃受体信号通路
ucd-pymt，产生显性阴性蛋白，该蛋白特异性抑制了由Charles Vinson（NCI，Bethesda，MD，MD，USA）提供的C/EBP成员的DNA结合。根据制造商的说明，使用JetPEI（Polytransfection; Qbiogene，Irvine，CA，美国）进行瞬态转染。允许转染进行16小时，并用1 nm TCDD或0.1％DMSO（对照）处理细胞24小时，然后再诱导凋亡或用TCDD处理TCDD进行RNA表达分析。用于DRE荧光素酶报告基因测定UCD-PYMT细胞用DRE报告基因质粒瞬时转染。 16小时后，用1 nm TCDD或0.1％DMSO（对照）处理4小时。将细胞裂解，并使用Luminometer（Berthold Lumat LB9501/16;宾夕法尼亚州匹兹堡）使用荧光素酶报告基因测定系统（Promega Corp.，Madison，WI）测量荧光素酶活性。 使用Bradford染料测定法（Bio-Rad Laboratories，Inc。，Hercules，CA）将相对光单元标准化为蛋白质浓度。用于DRE荧光素酶报告基因测定UCD-PYMT细胞用DRE报告基因质粒瞬时转染。16小时后，用1 nm TCDD或0.1％DMSO（对照）处理4小时。将细胞裂解，并使用Luminometer（Berthold Lumat LB9501/16;宾夕法尼亚州匹兹堡）使用荧光素酶报告基因测定系统（Promega Corp.，Madison，WI）测量荧光素酶活性。使用Bradford染料测定法（Bio-Rad Laboratories，Inc。，Hercules，CA）将相对光单元标准化为蛋白质浓度。
T细胞受体和STAT5信号通路的差异抑制作用决定了达沙替尼在慢性慢性髓样白血病
dasatinib是一种具有对SRC激酶LCK活性的多激酶抑制剂，在T细胞受体信号传导中起关键作用。相比之下，最初是作为免疫抑制剂开发的 dasatinib也指出，一部分患者的肿瘤免疫力增强。我们研究了达沙替尼对慢性髓样白血病患者的影响，并将其与服用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和健康对照的患者进行了比较。我们发现，达沙替尼的患者表现出对T细胞受体（TCR）和STAT5信号通路的抑制作用，以及降低T-效应子促炎性细胞因子的表达。此外，达沙替尼诱导了调节性T细胞（TREG）和Tregs的选择性耗竭，特别是在效应CD8 + T细胞克隆膨胀的患者中，他们表现出对Treg TCR细胞内信号的更大和优先抑制。此外，我们表明达沙替尼通过还原IL-2选择性地降低了Treg Stat5磷酸化，这与服用达沙替尼的患者的血浆IL-2水平显着降低有关。最后，与服用达沙替尼的患者相比，其他TKI的患者在TIM3 +细胞中的TCR信号显着增加，这表明dasatinib的慢性SRC激酶抑制作用可能在防止TIM-3-介导的T细胞耗尽并保存抗肿瘤免疫方面发挥作用。这些数据提供了对达沙替尼的选择性免疫调节作用及其在免疫疗法的药理控制的潜在用途。
多层法分析揭示了一个非古典视黄酸信号传导轴，该轴调节造血干细胞身份
2008; Till and McCulloch，1961）。 hsc可以引起多能祖细胞（MPP），该祖细胞将逐步分为谱系的祖细胞，最终分为效应细胞（Ikuta和Weissman，1992; Okada等，1992）。 在稳态条件下，HSC是高度静止的，并且表现出低的生物合成活性（Cabezas-Wallscheid等，2017； Wilson等，2008）。 尽管目前有辩论，但HSC通常描述了依赖糖酵解ATP产生的TA，同时抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）（Chandel等，2016; Ito and Suda，2014; Liang et al。，Liang等，2020; Vannini等，2016）。 尽管如此，HSC必须能够在压力引起的激活后可逆地切换其代谢程序，以满足更高的能量需求并驱动分化（Ito和Suda，2014; Ito等，2019; Simsek et al。，2010; Takubo等，2013）。2008; Till and McCulloch，1961）。hsc可以引起多能祖细胞（MPP），该祖细胞将逐步分为谱系的祖细胞，最终分为效应细胞（Ikuta和Weissman，1992; Okada等，1992）。在稳态条件下，HSC是高度静止的，并且表现出低的生物合成活性（Cabezas-Wallscheid等，2017； Wilson等，2008）。尽管目前有辩论，但HSC通常描述了依赖糖酵解ATP产生的TA，同时抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）（Chandel等，2016; Ito and Suda，2014; Liang et al。，Liang等，2020; Vannini等，2016）。尽管如此，HSC必须能够在压力引起的激活后可逆地切换其代谢程序，以满足更高的能量需求并驱动分化（Ito和Suda，2014; Ito等，2019; Simsek et al。，2010; Takubo等，2013）。
使用Maboss
由于实验技术的发展以及数据的积累，生物学和分子过程的积累可以描述为信号通路的复杂网络。这些网络通常是定向和签名的，其中节点代表实体（基因/蛋白质）和箭头相互作用。通过将动态层添加到它们中，它们被转化为数学模型。这种数学模型有助于理解和解释非直觉的实验观察结果，并预测对外部干预措施（例如药物对表型的影响）的反应。存在一些用于建模信号通路的框架。适当框架的选择通常是由实验环境驱动的。在这篇综述中，我们提出了Maboss，这是一种基于连续时间方法基于布尔建模的工具，该工具可以预测不同生物学环境中实体的时间依赖性概率。Maboss最初是为了建模非相互作用的均匀细胞弹出中的细胞内信号传导。maboss，以改编成模型的异质细胞群体（Ensemblemaboss）。为了解决更复杂的问题，Maboss扩展了以模拟动态相互作用的种群（UPMABOSS），并具有精确的空间分布（Physiboss）。为了说明所有这些描述级别，我们展示了如何将这些工具中的每一种都用于一个简单的细胞命运决策模型的示例。最后，我们介绍了癌症生物学和免疫反应研究的实际应用。2022由Elsevier B.V.代表计算和结构生物技术的研究网络发布。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。