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全基因组 CRISPR 筛选确定 TLR3 信号通路的调控因子
摘要 TLR 的一个子集专门通过对内体进行核酸检测来检测进入的病原体。其中，TLR3 感知内体中双链 RNA 的异常存在，并通过激活 NF- j B 和 IRF3 启动强大的先天免疫反应。然而，控制 TLR3 调节的机制仍然不甚明了。为了确定参与 TLR3 通路的新分子参与者，我们使用 CRISPR/Cas9 技术进行了全基因组筛选。我们生成了携带 NF- j B 反应启动子的 TLR3 + 报告细胞，该启动子控制 GFP 表达。接下来用单向导 RNA (sgRNA) 文库转导细胞，用 poly(I:C) 进行连续刺激，并对 GFP 阴性细胞进行分类。通过深度测序估计的 sgRNA 富集确定了 TLR3 诱导的 NF-j B 激活所需的基因。在这些基因中，通过筛选确定了五个已知与 TLR3 通路密切相关的基因，包括 TLR3 本身和伴侣 UNC93B1，从而验证了我们的策略。我们进一步研究了前 40 个基因，并重点研究了转录因子芳烃受体 (AhR)。AhR 的消耗对 TLR3 反应有双重影响，消除了 IL-8 的产生并增强了 IP-10 的释放。此外，在暴露于 poly(I:C) 的原代人巨噬细胞中，AhR 激活增强了 IL-8 并减少了 IP-10 的释放。总体而言，这些结果表明 AhR 在 TLR3 细胞先天免疫反应中发挥作用。
作者校正：曲霉菌CVJETKOVICII通过植物层中的种间化学信号来预防植物病原体
在最初发表的文章的版本中，第一和第二个隶属关系不正确，现在已被修改为农业与生物技术学院，吉安吉大学，杭州，中国，中国，国家生物学和水稻生物学和育种国家的主要实验室，农业和农业杂交生物学杂交生物学，ZHENG CORPATIAN和RACE繁殖。中国杭州。参考。14和30，该期刊名称被错误地赋予了农作物健康杂志，现在已被修改为作物健康。 这些更正已对本文的HTML和PDF版本进行了更正。14和30，该期刊名称被错误地赋予了农作物健康杂志，现在已被修改为作物健康。这些更正已对本文的HTML和PDF版本进行了更正。
Notch信号传导影响轴向祖细胞中的细胞命运决策和HOX基因诱导
1个生物科学学院，谢菲尔德大学，谢菲尔德，英国2 2神经科学研究所，谢菲尔德，谢菲尔德，谢菲尔德，英国，英国，大学生物学和癌症大学3，出生缺陷研究中心，UCL GOS儿童健康研究所，UCL GOS儿童健康研究所，UK 4 Cell and Developmence of Dundee and Dundee of Dundee，Dundee of Dundee，Dundee of Dundee，Dundee of Dundee and Dundee of Dunderecience of Dundee and Dundee of Dundee of Dunderecience of Dundee and Biocience of Dundereci英国谢菲尔德谢菲尔德·哈勒姆大学化学 *作者（f.cooper@sheffield.ac.uk和a.tsakiridis@sheffield.ac.ac.uk）1个生物科学学院，谢菲尔德大学，谢菲尔德，英国2 2神经科学研究所，谢菲尔德，谢菲尔德，谢菲尔德，英国，英国，大学生物学和癌症大学3，出生缺陷研究中心，UCL GOS儿童健康研究所，UCL GOS儿童健康研究所，UK 4 Cell and Developmence of Dundee and Dundee of Dundee，Dundee of Dundee，Dundee of Dundee，Dundee of Dundee and Dundee of Dunderecience of Dundee and Dundee of Dundee of Dunderecience of Dundee and Biocience of Dundereci英国谢菲尔德谢菲尔德·哈勒姆大学化学 *作者（f.cooper@sheffield.ac.uk和a.tsakiridis@sheffield.ac.ac.uk）
抑制去泛素化酶活性和炎症信号的分子胶
1 英国利兹大学生物科学学院分子与细胞生物学学院 Astbury 结构分子生物学中心，2 美国宾夕法尼亚州费城 Wistar 研究所 Wistar 癌症分子筛选中心，3 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Basser BRCA 中心宾夕法尼亚基因组完整性中心癌症生物学系，4 英国利兹大学医学与健康学院利兹风湿病和肌肉骨骼医学研究所，5 英国利兹 Chapel Allerton 医院 NHS 信托利兹教学医院 NIHR 利兹生物医学研究中心，6 加拿大安大略省多伦多安大略癌症研究所药物研发计划，7 加拿大安大略省多伦多大学 Leslie Dan 药学院，8 佩鲁贾大学农业、食品与环境科学系，意大利佩鲁贾，9 加拿大安大略省多伦多大学药理学和毒理学系，10 加拿大安大略省多伦多西奈医疗系统 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所系统生物学中心，11 加拿大安大略省多伦多大学分子遗传学系，12 加拿大安大略省多伦多大学生物化学系 * 通信地址：
雄激素信号和前列腺癌的表观转录组机制
前列腺癌 (PCa) 是男性中第二常见的癌症。虽然根治性前列腺切除术和放射疗法通常可以成功治疗局部疾病，但治疗后复发很常见。由于雄激素受体 (AR) 和雄激素在前列腺癌变和进展中起着至关重要的作用，因此雄激素剥夺疗法 (ADT) 通常用于剥夺 PCa 细胞的雄激素促增殖作用。ADT 通过阻断雄激素生物合成（例如阿比特龙）或阻断 AR 功能（例如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛他胺）起作用。ADT 通常在最初抑制 PCa 生长和进展方面有效，但 ADT 后出现去势抵抗性 PCa 和进展为神经内分泌样 PCa 是主要的临床挑战。因此，迫切需要找到调节雄激素信号的新方法，以阻止 PCa 进展，同时防止或延迟治疗抵抗。雄激素和表观转录组信号传导的机制融合为治疗 PCa 提供了一种潜在的新方法。表观转录组涉及 mRNA 的共价修饰，特别是在本综述中提到的 N(6)-甲基腺苷 (m 6 A) 修饰。m 6 A 参与调节 mRNA 剪接、稳定性和翻译，最近已被证明在 PCa 和雄激素信号传导中发挥作用。m 6 A 修饰受含 METTL3 的甲基转移酶复合物以及 FTO 和 ALKBH5 RNA 去甲基化酶的动态调节。鉴于需要新的方法来治疗 PCa，人们对针对调节 AR 表达和雄激素信号传导的 m 6 A 的新疗法产生了浓厚的兴趣。本综述严格总结了此类表观转录组疗法对 PCa 患者的潜在益处。
NLRP3 炎症小体信号在阿尔茨海默病中的作用
人类已经发展出一套复杂的免疫系统，能够快速检测和应对病原体或组织损伤。该系统有两个分支：先天免疫系统和适应性免疫系统。适应性免疫系统由 B 细胞和 T 细胞组成，它们表达大量可检测独特抗原的高度特异性受体。该系统最初的反应比先天免疫系统慢。例如，在感染期间，适应性免疫反应可能需要数天时间才能生效（Kumar et al., 2018）。然而，在对病原体的第一次反应后就会产生免疫记忆，因此在再次受到攻击时反应会更快。先天免疫系统由巨噬细胞、中性粒细胞和小胶质细胞等含有种系编码的模式识别受体 (PRR) 的细胞组成。 PRR 检测表示病原体或危险相关分子模式 (PAMP 和 DAMP) 的固定序列，这些序列分别包含外来或宿主衍生的激活基序 ( Janeway 和 Medzhitov，2002 )。识别这些分子序列是先天免疫系统产生足够反应的关键。激活后，PRR 会在数分钟内诱导信号级联，触发通路特异性转录因子，促进关键炎症基因的转录，这些基因
在人类心血管系统中重新编程胰岛素信号传导牛津主管：Ioannis Akoumianakis博士1，Charalambos Antoniades教授1
项目概述背景：胰岛素治疗是晚期2型糖尿病（T2DM）治疗的主要治疗方法，最近已证明由于患有心血管细胞和周围的血管性脂肪蛋白脂肪脂质脂肪脂肪脂肪症的胰岛素抵抗（IR），由于存在胰岛素耐药性（IR），在晚期动脉粥样硬化的患者中产生有害的心血管效应。在人血管壁和PVAT中激活失调的胰岛素信号传导，导致血管氧化应激增加，并激活促进性动脉粥样硬化过程。因此，在CVD的背景下，有未满足的需要更好地理解器官特异性，分子IR的发病机理，并开发新的胰岛素敏化策略，以利用胰岛素的全部治疗潜力。假设：我们假设：1）心血管硬化患者的心血管细胞的特征是分子IR，独立于全身性IR状态； 2）脂肪IR可能会受到肥胖，糖尿病和对数级炎症等全身参数的影响； 3）心血管胰岛素敏化可能会扭转胰岛素的直接有害作用，从而诱导心脏保护表型。目的：1）在人动脉粥样硬化的背景下，在心血管细胞[内皮细胞（ECS），血管平滑肌细胞（VSMC）和PVAT脂肪细胞]中表征胰岛素信号传导； 2）研究低度系统性和局部炎症，肥胖和糖尿病对心血管硬化患者心血管脂肪胰岛素信号传导的影响； 3）提出了人血管和PVAT中分子胰岛素信号传导的新调节剂，这些调节剂可以充当器官特异性心血管胰岛素敏化的靶标。实验性工作计划：该工作计划将建立在牛津群体，血管和脂肪（OXHVF）的牛津群体上，这是心脏手术患者最精致的同类群体之一：大型血管生物库（乳腺静脉 - 素食性动脉内部，素食静脉 - 静脉 - 静脉 - 静脉 - 静脉 - 脂肪），心肌和脂肪组织（At），含有时代（AT）（及其含量不同）周围，血管周围，皮下和臀肌）以及循环的生物标志物测量，整个基因组数据以及参与者的RNA测序组织数据（n> 1600）以及心脏CT图像。正在进行的组织收集（〜3-5例患者 /周），样品用于体内组织培养和心血管细胞分离，用于人类细胞培养实验。AIM 1：我们将询问ECS中胰岛素信号传导的细节，从晚期冠状动脉粥样硬化患者中分离出的VSMC（包括糖尿病患者和非糖尿病患者），以及用既定的动脉粥样硬化模拟方案培养的原代细胞。我们的特征将使用
IFT88通过沿果蝇cilia 的定位信号蛋白来维持感觉函数 内皮细胞在心脏损伤期间采用促徒期免疫反应症 t细胞分化驱动致病性线粒体DNA变体的负选择 rb损失通过捕获PAR抑制后，将细胞敏感到与复制相关的DNA损伤 在径向神经胶质生物学和脑发育中了解葡萄糖代谢 辅酶A前体哑氨酸增强了肉瘤中的抗肿瘤免疫力 人Rad52刺激RAD51介导的同源搜索 增强子突变调节化学疗法诱导的骨髓抑制的严重程度 时空DNA甲基化动力学形状巨型级甲基甲基景观 细胞锌状态改变染色质的可及性和p53与DNA 的结合 异常的DNA甲基化扭曲了非典型Teratoid/burtabdoid肿瘤中的发育轨迹 defa1a3 DNA基因剂量调节上尿路感染期间肾脏先天免疫反应 在干细胞衍生的神经元中，在神经发育过程中的脂肪型获取
睫状缺陷引起几种纤毛病，其中一些纤毛发作迟到，这表明cilia被积极维持。仍然，我们对维护的机制的理解很糟糕。在这里，我们显示了果蝇黑色素果ift88（DM IFT88/nompb）继续沿着完全形成的感觉纤毛移动。我们进一步识别无活跃的，果蝇听力和负性持续性行为的TRPV通道亚基，以及尚未表征的果蝇鸟叶尼犬环酶2D（DM GUCY2D/ CG34357）作为DM IFT88货物。我们还显示了DM IFT88与循环酶的细胞内部分的结合，该部分在几种退化性视网膜疾病中是进化保守和突变的，对于DM GUCY2D的纤毛定位而言是不可能的。最后，成年纤维中DM IFT88和DM GUCY2D的急性敲低导致纤毛功能的维持，障碍和刺激性刺激性的行为导致缺陷，但并未显着影响睫状超结构。我们得出的结论是，成人范围内听力的感觉睫状功能涉及DM IFT88及其至少两个信号传导跨膜货物，DM GuCy2D和无效的主动维护程序。
ERK信号的抑制促进了人类胚泡中的多能层
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2024年2月4日发布的此版本中显示在版权持有人中的预印本。 https://doi.org/10.1101/2024.02.01.578414 doi：Biorxiv Preprint
无信号限制具有不确定因果结构的量子计算
当我们想知道哪些是量子理论所允许的、不假设具有任何特定因果顺序的局部系统的集合的最普遍演化时，就会出现具有不确定因果结构的量子过程。这些过程可以在高阶量子理论的框架内描述，该理论从考虑从量子变换到量子变换的映射开始，递归地构建一个阶数不断增加的量子映射层次结构。在这项工作中，我们开发了一种具有不确定因果结构的量子计算形式；即，我们描述了高阶量子映射的计算结构。采用公理方法，这种计算的规则被确定为与量子理论的数学结构兼容的高阶映射的最普遍组合。我们对任意高阶量子映射的可接受组合提供了数学表征。我们证明，这些规则具有计算和信息论性质，是由高阶量子映射的量子系统之间的信号关系的更物理的概念决定的。