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神经母细胞瘤信号模型揭示针对反馈介导抗性的联合疗法
极高风险神经母细胞瘤的特征是 MAPK 信号传导增强，而针对 MAPK 信号传导是一种有前途的治疗策略。我们使用了一组经过深入表征的神经母细胞瘤细胞系，发现这些细胞系对 MEK 抑制剂的敏感性差异很大。通过生成定量扰动数据和数学建模，我们确定了潜在的耐药机制。我们发现，在耐药细胞系中，MAPK 信号传导和通过 IGF 受体的负反馈在治疗后介导 MAPK 信号的重新激活。通过使用细胞系特异性模型，我们预测 MEK 抑制剂与 RAF 或 IGFR 抑制剂的组合可以克服耐药性，并通过实验测试了这些预测。此外，磷酸化蛋白质组学分析证实了 MEK 和 IGFR 靶向治疗的细胞特异性反馈效应和协同作用。我们的研究表明，通过模型促进对信号传导和反馈机制的定量理解有助于制定和优化治疗策略。在规划未来将 MEKi 引入神经母细胞瘤治疗的临床试验时，应考虑我们的研究结果。
全基因组 CRISPR 筛选确定 TLR3 信号通路的调控因子
摘要 TLR 的一个子集专门通过对内体进行核酸检测来检测进入的病原体。其中，TLR3 感知内体中双链 RNA 的异常存在，并通过激活 NF- j B 和 IRF3 启动强大的先天免疫反应。然而，控制 TLR3 调节的机制仍然不甚明了。为了确定参与 TLR3 通路的新分子参与者，我们使用 CRISPR/Cas9 技术进行了全基因组筛选。我们生成了携带 NF- j B 反应启动子的 TLR3 + 报告细胞，该启动子控制 GFP 表达。接下来用单向导 RNA (sgRNA) 文库转导细胞，用 poly(I:C) 进行连续刺激，并对 GFP 阴性细胞进行分类。通过深度测序估计的 sgRNA 富集确定了 TLR3 诱导的 NF-j B 激活所需的基因。在这些基因中，通过筛选确定了五个已知与 TLR3 通路密切相关的基因，包括 TLR3 本身和伴侣 UNC93B1，从而验证了我们的策略。我们进一步研究了前 40 个基因，并重点研究了转录因子芳烃受体 (AhR)。AhR 的消耗对 TLR3 反应有双重影响，消除了 IL-8 的产生并增强了 IP-10 的释放。此外，在暴露于 poly(I:C) 的原代人巨噬细胞中，AhR 激活增强了 IL-8 并减少了 IP-10 的释放。总体而言，这些结果表明 AhR 在 TLR3 细胞先天免疫反应中发挥作用。
SOCS1与多种信号蛋白结合并抑制钢因子依赖性增殖
我们将SOCS1识别为试剂盒受体酪氨酸激酶信号通路的下游成分。我们表明，暴露于钢因子后，SOCS1 mRNA的表达迅速增加，而SOCS1通过其SRC同源性2（SH2）结构域与Kit受体酪氨酸激酶结合。先前的研究表明，SOCS1抑制了抑制Janus家族激酶的M1细胞的细胞因子介导的分化。相比之下，SOCS1的本构表达抑制了试剂盒的有线剂潜力，同时保持依赖钢因子的细胞存活信号。与Janus激酶不同，SOCS1不抑制KIT酪氨酸激酶的催化活性。为了定义SOCS1介导的抑制KIT依赖性有丝分裂发生的机制，我们证明SOCS1与信号蛋白GRB-2和Rho-family鸟嘌呤核苷酸交换因子VAV VAV结合。我们表明，GRB2通过其SH3结构域结合SOCS1与位于SOCS1 N末端的假定二苯胺决定因素，SOCS1与VAV的N末端调节区域结合。这些数据表明SOCS1是一个可诱导的开关，它调节增生信号，有利于细胞存活信号，并用作受体酪氨酸激酶信号途径中的衔接蛋白。关键字：grb2/sh2/sh3/信号转导/vav
一种简单的机制，用于整合圆霍乱中的法定人数传感和cAMP信号
摘要许多细菌使用法定人数传感来控制生活方式的变化。该过程由微生物衍生的“自动诱导剂”信号分子进行调节，这些信号分子积聚在局部环境中。单个细胞感知自动诱导剂的丰度，推断人口密度并相应地改变其行为。在纤维霍乱中，磷光灯传递到转录因子luxo中，群体感应信号被转导。未磷酸化的Luxo允许HAPR的表达，从而改变了整体基因表达模式。在这项工作中，我们绘制了V. Cholerae中Luxo和Hapr的全基因组分布。尽管Luxo有一个小的法规，但HAPR目标32位。许多HAPR靶标与调节对碳饥饿的转录反应的CAMP受体蛋白（CRP）位点一致。这种重叠（在其他弧菌物种中也很明显）是由每个因子结合的DNA序列中的相似性引起的。在共享位点，HAPR和CRP同时接触双螺旋，并通过两个因素的直接相互作用稳定结合。重要的是，这涉及CRP表面，通常接触RNA聚合酶以刺激转录。因此，HAPR可以通过CRP阻止转录激活。因此，通过在共享位点进行交互，HAPR和CRP整合了来自法规传感和cAMP信号传导的信息以控制基因表达。这可能会使V.霍乱在水生环境和人类宿主之间的过渡过程中调节基因子集。
成纤维细胞生长因子受体信号传导失调和乳腺癌的靶向
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号传导在乳腺胚胎发育，组织稳态，肿瘤发生和转移中起关键作用。fgfr，其众多的FGF配体和信号伴侣在乳腺癌的进展中常常失调，并且是乳腺癌治疗耐药的原因之一。此外，上皮细胞上的FGFR信号受到乳房微环境信号的影响，因此增加了乳房发育异常或癌症进展的可能性。我们对复杂的FGFR家族，配体FGF及其调节伙伴的多层作用的了解可能会为乳腺癌患者提供新颖的治疗策略，作为单个药物或理性的共同靶向，这将在本综述中深入探讨。
具有特定生物靶点和信号通路的抗癌药物的机制见解
复杂的酶相互作用在癌症扩散过程中起着重要作用，而癌症扩散是由不受控制的细胞增殖所推动的。DNA 拓扑异构酶对于修复 DNA 拓扑问题非常重要，作为抗癌药物的潜在靶点，它引起了人们的极大兴趣。癌症治疗包括放疗、手术和化疗，旨在控制细胞的存活、死亡和移动性，而这些是通过离子通过通道和载体跨细胞膜运输介导的。恶性转化的特征是通道和载体的改变。化疗耐药性通常在化疗后出现，表示对癌症进展的治疗效果下降。化学增敏剂与抗癌药物联合使用，以克服这种耐药性，特别是针对三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒 (ABC) 转运蛋白，包括 P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白 1 (MRP1)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)。治疗的有效靶点是转录因子，它们在癌症发展中起着关键作用。通过与受体、酶、离子通道、转运蛋白和 TF 相互作用，纳米技术提高了肿瘤定位、治疗和诊断的安全性。由于突变或信号传导改变，大鼠肉瘤 (RAS) 蛋白调节信号传导，这对于健康生长和癌症发展都至关重要。针对 RAS 通路的合理治疗有可能抑制肿瘤的生长和扩散。新
碱基编辑筛选出影响癌症中 IFNγ 信号传导的突变图谱
识别对 IFN g 敏感性和抗性的遗传介质。Cas9 用于识别结直肠癌细胞系中调节 IFN g 反应的重要途径和基因。使用多碱基编辑诱变筛选来评估关键调节因子中意义不明确的变体 (VUS) 的功能后果。b) CRISPR-Cas9 筛选的基因级火山图，比较 IFN g 处理与对照
受大脑神经调节信号启发的低功耗机器学习架构
摘要：我们提出了一种受生物大脑中调节神经递质机制启发的迁移学习方法，并探索神经形态硬件的应用。在该方法中，人工神经网络的预训练权重保持不变，并通过补充偏差输入操纵每个神经元的触发灵敏度来学习新的类似任务。我们将其称为神经调节调谐 (NT)。我们通过经验证明，神经调节调谐在前馈深度学习和脉冲神经网络架构中的图像识别领域产生的结果与传统微调 (TFT) 方法相当。在我们的测试中，与传统微调方法相比，NT 将要训练的参数数量减少了四个数量级。我们进一步证明，神经调节调谐可以在模拟硬件中实现为具有可变电源电压的电流源。我们的模拟神经元设计实现了泄漏积分和触发模型，其中三个双向二进制缩放电流源组成了突触。通过与每个突触相关的可调功率域应用近似于调节神经递质机制的信号。我们使用高精度仿真工具验证了电路设计的可行性，并提出了一种使用集成模拟电路高效实现神经调节的方法，该电路的功耗比数字硬件（GPU/CPU）低得多。
尼日利亚24-59个月儿童的粮食不安全和幼儿发展：健康不平等社会决定因素的多层次混合效应
持续的病理心肌肥大会导致心力衰竭（HF）；一个重大的健康问题影响了全球大部分人口。在HF中，肽素II（UII）的循环水平有明显的升高，但目前尚不清楚这是否是肥大的结果，还是高水平的高水平有助于肥大的发展。这项研究的目的是研究UII及其受体UT在心脏肥大发展中的作用和所涉及的信号分子。室心肌细胞用200nm UII处理48小时，并通过长度/宽度（L/W）比的测量来定量肥大。UII导致L/W比的变化从4.53±0.10到3.99±0.06； （p <0.0001）48小时后。响应由UT-Antagonist SB657510（1μm）逆转。UT受体激活导致通过Western印迹测量的ERK1/2，P38和CAMKII信号传导途径的激活；这些参与肥大的诱导。JNK不参与。此外，ERK1/2，P38和CAMKII抑制剂完全阻断了UII诱导的肥大。肌质网（SR）Ca 2+渗出症在分离的心肌细胞中研究。SR Ca 2+渗出没有显着增加。我们的结果表明，MAPK和CAMKII信号通路的激活与对UII的肥厚反应有关。总的来说，我们的数据表明，增加的循环UII可能有助于左心室肥大的发展和对UII/UT受体系统的药物抑制作用，可能证明有益于减少心脏病中的不良重塑和减轻收缩功能障碍。
TRAF 三聚体通过 RING 结构域二聚化形成免疫信号网络
肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 (TRAF) 是一个在免疫信号传导中发挥关键作用的蛋白质家族 [1,2]。据报道，TRAF 与几个受体家族相关，例如 TNF 超家族、Toll 样受体 (TLR)、RIG-I 样受体 (RLR)、NOD 样受体 (NLR) 和细胞因子受体，以调节信号传导 [1]。支架泛素链的组装是这些途径的共同特征，TRAF 被广泛认为在调节它们的形成中发挥作用 [3,4]。鉴于 TRAF 在免疫信号传导中的重要性，TRAF 功能中断与疾病（包括癌症和炎症性疾病）的发展有关也就不足为奇了 [2,5,6]。例如，TRAF6 的过度表达与胃癌和胶质母细胞瘤患者的肿瘤形成和不良预后有关 [7,8]，而