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肺动脉高压 - 磷酸二酯酶5型抑制剂事先授权政策
tadalafil和Sildenafil在Raynaud的现象患者中有一些数据，其剂量以PAH的优势提供。5-8在许多情况下，患者也患有硬皮病。的好处，例如降低频率和较短的攻击持续时间，以及有关数字溃疡的选定参数。疾病概述PAH是一种严重但罕见的病情，影响了美国少于20,000名患者。9,10在五个不同的组中，它被分类在第1组肺动脉高压中。在这种进行性疾病中，肺中的小动脉被狭窄，限制或阻塞，导致心脏更努力地泵血，从而导致活动障碍。尽管诊断的平均年龄在36至50岁之间，但任何年龄的患者都可能受到儿科患者的影响。pah定义为平均肺动脉压（MPAP）> 20 mmHg（在休息处），其肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg，通过心脏导管测量的肺血管耐药> 2木单元。17 PAH的预后被描述为贫困，中位生存率约为3年。然而，主要是由于药理疗法的进步，长期预后有所改善。指南各种指南涉及上述条件的PDE5抑制剂。
癌症药物再利用：现状与未来
药物再利用，也称为药物重新定位，是一种有吸引力的方法，旨在为现有药物确定新的靶点或治疗方法。这种方法不仅可以节省大量资金，还可以节省药物设计和开发的时间。这尤其适用于制药行业，因为高流失率、新药审批延迟以及其他监管要求都会导致药物成本上升。虽然偶然性最初激发了人们对药物再利用的兴趣，但观察性研究为重新定位几种药物（例如西地那非、二甲双胍或依达拉奉等）的成功提供了巨大的支持。这种重新定位为整合已获批准的药物（尤其是非专利药物）用于脱靶疾病的管理/治疗带来了新的希望。这是关于药物再利用的两部分专题中的第一部分。这里讨论了基于深度学习的药物靶标相互作用 (DTI) 预测方法，以及用于治疗癌症的药物。
获得的异型瘤及其与药物毒性的联系
色觉缺陷（CVD）既可以是先天性的，也可以是获得的，并且经常与药物毒性相关的染色症。本评论探讨了用于检测这些缺陷的各种标准化的彩觉测试，包括Ishihara板测试，Farnsworth-Munsell 100 Hue测试和Anomaloscopes。这些方法在诊断CVD中的有效性评估，尤其是在获得条件下。具有特定的重点是已知会诱导异染色质症的药物，包括氯喹和羟氯喹（CQ/HCQ），地高辛，乙酰醇（EMB）和磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂。CQ/HCQ主要在视网膜毒性的早期阶段引起Tritan缺陷，并发展为具有更高级视网膜病变的红绿色缺陷。地高毒素诱导的CVD通常是与视网膜细胞中Na+/K+ ATPase抑制有关的临时红绿色缺陷。EMB与蓝黄色（Tritan）异症有关，可能是由于视神经病变引起的。PDE-5抑制剂（例如西地那非）由于对锥体中光转导级联的影响而导致瞬时蓝色视力。尽管大多数药物诱导的CVD在中断后是可逆的，但CQ/HCQ毒性通常会导致不可逆的损害。本综述强调了患者在长期药物治疗中检测早期毒性并防止不可逆损害的患者的重要性。
本月的案例-Ceconnection
抽象背景：Filamin A（FLNA）是一种细胞内肌动蛋白结合蛋白，由FLNA基因编码，具有广泛的组织表达。它参与了几种细胞功能和细胞外基质结构。flNA基因改变导致具有广泛表型谱的疾病，例如脑脑室周结节杂核（PVNH），心血管异常，骨骼发育异常和肺部受累。临床发现：我们介绍了一个在出生主动脉瓣狭窄和PVNH时出现的雌性婴儿的情况，并随后患上了具有严重肺动脉高压的间质肺疾病。主要诊断：主动脉瓣发育不良，左心室流出阻塞，持续的专利DUC TUS ARTERIOSUS和脑异位灰质的关联表明可能会改变FLNA基因。检测到FlNA基因（NM_001110556.1），c.4304-1g> a的一种新型杂合内含子变体。干预措施：考虑到瓣膜形态和狭窄的严重程度，新生儿计划用于跨导管主动脉瓣膜成形术。生命的3个月后，她出现了低氧呼吸衰竭，并有严重的肺动脉高压证据。开始连续输注时吸入的一氧化氮（INO）和Milrinone。由于对INO的部分反应，引入了静脉内连续输注西地那非。结局：考虑到严重的临床病程和致命结果，我们患者中描述的新的FLNA基因突变似乎与FLNA功能的丧失有关。实践建议：与左心室流出阻塞和持续的动脉导管通畅相关的肺和大脑的参与应被认为是女性新生儿的FLNA基因改变。
研究文章一项磷酸二酯酶5抑制剂使用和阿尔茨海默氏病的病例对照研究和男性和女性患者的痴呆症
目前只有六种FDA批准的治疗阿尔茨海默氏病（AD）：Cho-linestrase抑制剂（多酮二酮，甘坦明和利氏菌），一种N-甲基-D-天冬氨酸受体受体拮抗剂（美体）和两种抗氨基氨基抗体（Ad-Anti-Antibamybood抗体）（Ad-d-Appartate）和3个抗氨基抗体（3）。然而，对胆碱酯酶抑制剂和美灵的临床研究充其量仅证明，仅在认知方面只有适度的统计益处，这可能不会转化为日常生活中患者和看护者的有意义的好处[4，5]。此外，这些药物可以具有许多剂量依赖性副作用，从而限制了它们的耐受性[6，7]。抗体疗法已获得FDA的批准，基于有限的数据降低其利益，这已受到广泛的批评[8-13]。lecanemab随机，在临床痴呆评级上的随机，受控的，第三阶段的清晰度AD试验后，FDA得到了全面的批准，该试验的平均益处仅为0.45点，而安慰剂的平均益处是盒子量表，痴呆症的痴呆症比例从0（正常）到18个月（严重的痴呆症），在18个月（严重的痴呆症）中，患有AD的患者的痴呆量。这种益处的大小可能在临床上无法察觉到患者和护理人员[16]。此外，卵巢单抗组的副作用较大，包括与淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA），具有脑微感染或血压质蛋白沉积物（14.0％对7.7％），ARIA，具有大脑水肿或积压的脑含量（12.6％vers 1.7％），并发率为7％，并及时（26％），并及时（26.26.4％）。终止试验代理（6.9％和2.9％）。由于可能的包含偏见，不闪烁和两组之间的可变辍学率，也对清晰度AD试验的内部和外部有效性也受到了质疑[16]。第三种单克隆抗体Donanemab被FDA拒绝了加急批准途径，因为在Eli Lilly的2期临床试验中服用该药物12个月的患者样本量不足[17]。应对这种批评，Eli Lilly最近发表了评估Donanemab的疗效的随机，受控的3期开拓者-Alz 2试验的结果，该试验在76周内CDR-SB量表上的AD进展平均降低了0.67点。这与清晰度AD试验中的LeCanemab相似[18]。在开拓者-Alz 2中证明了类似的副作用与Clarity AD试验中相似。此外，对于许多患者而言，FDA批准的单克隆抗体的年度成本（aducanumab的$ 28,000，李卡纳姆单抗$ 56,000）的费用是高昂的，并且没有人相信Donanemab将会大得多[9，12]。因此，迫切需要迅速开发，测试和批准负担得起的和可容忍的药物来治疗广告，通过预防或减慢疾病进展，可以对患者和看护人表现出有意义的好处。最近，由于已经建立了药物的安全性[19，20]，因此已经推动研究重新利用现有的FDA批准药物来治疗和/或预防AD。磷酸二酯酶抑制剂是一种类型的药物。磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5I）西地那非和他达拉非属抑制剂属于一类药物，由于其血管舒张特性，最初是作为降压药和抗高级药物开发的。然而，它们已被FDA批准其他几种迹象：勃起功能障碍（ED），良性前列腺增生（BPH）和肺动脉高压（PHTN）[21]。在二十多年来，鼠模型中PDE5I的临床前功能研究表明，学习和记忆方面有希望的好处。这些研究对PDE5I的班级影响提供了支持，以在健康和患病人群中为男性和女性提供多种认知领域的益处[22-34]。然而，在AD研究中使用的临床前模型的结果与人类临床试验的结果之间的历史不一致，这可能是由于各种模型与人类之间蛋白质亚型的区域分布和大脑中的同工型的差异的结果，突出了