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中国创新药物研发的演变
The data on China's domestic novel pipelines were collected from the Pharmcube database (one of the most authoritative platforms of drug information in China), curated from over 57 sources, including Chinese NMPA's Registration and Information Disclosure Platform for Drug Clinical Studies, Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR), ClinicalTrials.gov clinical trial registries, scientific conferences, company press releases, published reports, investor presentations and other来源。药物已包含在我们的分析中，并具有以下资格标准：研究性治疗和疫苗治疗任何疾病，不包括仿制药或生物仿制药，这些疾病在中国被发现或在中国公司内被确认，但尚未进入临床发展，但在任何临床发展中都没有在任何国家/地区获得营销授权。不再为此不再活跃的开发的药物被排除在外。此分析中总共包括2251个候选人。数据由Tsinghua临床研究所（TCRI）和PharmCube进行手动验证，并进一步分类，并具有药物靶标的参数，药物类型，创新类型，中国和国外的开发阶段，起源的指示和位置。可能不会公开披露某些产品信息，这可能会偏向单个产品的分类。
伪混沌数发生器的设计、基于 FPGA 的实现及性能
摘要 —混沌序列伪随机数生成器 (PRNG-CS) 在各种安全应用中引起了关注，尤其是对于流和分组密码、隐写术和数字水印算法。事实上，在所有基于混沌的加密系统中，混沌生成器都起着至关重要的作用并表现出适当的加密特性。由于技术的爆发，以及物联网 (IoT) 技术的快速发展及其各种用例，PRNGs-CS 软件实现仍然是一个未解决的问题，以满足其服务要求。硬件实现是实现 PRNGs-CS 的最旗舰技术之一，目的是为此类应用程序安全提供高性能要求。因此，在这项工作中，我们提出了一种新的基于 PRNGs-SC 的架构。后者由三个弱耦合的离散混沌映射以及分段线性混沌映射 (PWLCM)、斜帐篷和 Logistic 映射组成。混沌系统是在 Xilinx Spartan™-6 FPGA 板上设计的，使用超高速集成电路硬件描述语言 (VHDL)。在 ISE Design Suite 环境中执行的模拟结果证明了我们提出的架构在抵抗统计攻击、吞吐量和硬件成本方面的有效性。因此，基于其架构和模拟结果，所提出的 PRNG-SC 可用于加密应用。
应力膜直接图案化对马鞍形翘曲的应力分析与优化
摘要 随着三维集成电路（3D-IC）堆叠的增加，由于不对称马鞍形翘曲的增加，机械应力问题具有挑战性。通过在晶圆背面形成数十微米的沟槽或进行激光退火处理来减少不对称翘曲的各种方法已被提出，但它们的产量低或缺乏改进价值。在本文中，我们提出了一种通过在晶圆背面直接涂覆来降低取决于翘曲形状的机械应力的新方法。所提出的方法是通过使用喷墨打印对感光聚酰亚胺（PSPI）进行图案化以调整表面特性和台阶，然后沉积具有高压应力的四乙基硅酸酯（TEOS）薄膜来释放翘曲。利用ABAQUS有限元分析软件，测量了裸晶圆在工艺前后沿x轴和y轴方向的不对称弯曲变化。通过实验和仿真，在300mm晶圆上部分沉积10µm厚的TEOS膜时，x-y方向的倾斜度约为230µm。此外，利用该工艺，可以根据TEOS膜厚度和面积的变化来释放局部弯曲（翘曲）。这些结果为解决堆叠工艺引起的异常翘曲提供了有效的指导，可应用于先进封装中的3D集成。关键词 翘曲、马鞍形翘曲、NAND、3D NAND、背面图案化
2023 年葡萄酒价值
对于“2023 年经典价值”，即我们第 13 次年度系列，摩根士丹利研究的股票选择委员会 (SSC) 结合基本面和定量分析来确定我们的最佳想法。我们首先要求我们的每位北美分析师对一年期买入并持有的投资期限提出最佳建议；我们的分析师推荐了 50 多个名字。SSC 与我们的美国股票策略团队一起考虑了这些公司的宏观风险敞口、行业定位、估值以及至关重要的风险回报状况，特别关注分析师的牛市和熊市估值估计的偏差。SSC 还考虑了每只股票在我们量化股票策略团队的质量评分中的排名。此外，我们的全球可持续性研究团队与 SSC 合作，将环境、社会和治理 (ESG) 分析纳入选择过程。在评估 Vintage Values 榜单的构成时，SSC 还考虑了由首席策略师 Michael Wilson 领导的美国股票策略团队的行业权重建议。我们的“Vintage Values 2022”榜单在 2021 年 8 月 20 日至 2022 年 8 月 23 日期间的回报率为 -4.64%，在此期间的表现比标准普尔 500 指数高出 100 个基点。（有关 Vintage Values 2022 的更多详细信息以及重要披露，请参阅内文）。
沿进球轨迹组织的地点领域通过增强学习
当啮齿动物学习目标导航时，在奖励地点形成了位置场的高度确定性，并且该田地的宽度和偏向运动方向而增加。但是，在任务学习过程中表征现场分布的规范框架仍然难以捉摸。我们假设观察到的位置场动力学是国家表示学习的一个特征，该学习有助于政策学习最大化强化学习。我们开发了一种使用高斯基函数的代理来对直接突触到策略网络的位置字段进行建模。每个字段的中心，宽度和幅度均可通过试用试验更新策略参数，以最大程度地提高累积折扣奖励。当经纪人学习在具有障碍的一维轨道或二维环境中导航到目标时，较高数量的高斯田地在目标附近组织起来，而其余的田地则在宽度上增加了目标轨迹。我们表明，如有效的编码假设所指出的那样，该位置在位置的频率与该位置的田间密度之间的相关性增加。此外，高斯磁场沿着目标轨迹聚集的位置伸长，具有相似的作用，类似于成功的映射。我们进一步表明，当基本函数的数量较低时，该学到的地图有助于更快的策略收敛。得出结论，我们开发了一个规范模型，该模型概括了几个hip-pocampus位置领域学习动力学，并统一替代建议，以为未来的实验提供可测试的预测。
染色质结构可能在恶性疟原虫的全基因组分析中引入系统性偏差
摘要背景：人类疟原虫恶性疟原虫中异染色质的维持、调节和动态变化因其在互斥毒力基因表达和关键发育调节因子沉默中的调节作用而受到越来越多的关注。染色质免疫沉淀后测序 (ChIP-seq) 等全基因组分析的出现有助于了解染色质组成；然而，即使在模型生物中，ChIP-seq 实验也容易受到由潜在染色质结构引起的内在实验偏差的影响。方法：我们进行了一项对照 ChIP-seq 实验，重新分析了之前发表的 ChIP-seq 数据集，并比较了不同的分析方法，以表征恶性疟原虫全基因组分析的偏差。结果：我们发现用于 ChIP-seq 标准化的输入对照样本中的异染色质区域在整个恶性疟原虫基因组的测序覆盖率方面系统性地代表性不足。这种代表性不足，加上非特异性或低效的免疫沉淀，可能导致在这些区域识别出假富集和峰值。我们观察到，在特定和有效的 ChIP-seq 实验中，背景水平也会出现这种偏差。我们进一步报告了不同的读取映射方法如何扭曲高度相似的亚端粒区域和毒力基因家族中的测序覆盖率。为了改善这些问题，我们讨论了可用于表征真正的染色质相关蛋白的正交方法。结论：我们的结果强调了染色质结构对寄生虫全基因组分析的影响以及谨慎的必要性
全球质量基金 | 2024 年 12 月 31 日
对于 2024 年，行业配置是中性的，因为金融类股超配和低质量周期性行业（特别是材料、能源和房地产）零权重带来的好处大致平衡了消费必需品和医疗保健超配、通信服务低配以及投资组合少量现金头寸带来的拖累。在股票选择方面，相对表现不佳主要是因为 IT、消费必需品和金融行业的疲软。在 IT 领域，在 SAP 和台积电等强劲绝对表现者的推动下，该投资组合获得了可观的 +22% 行业回报率，但未能匹敌 IT 行业指数的 +33% 的大幅回报率，因为该投资组合偏向软件和 IT 服务，这占投资组合 IT 敞口的 70% 以上；在 2024 年，这明显落后于更具周期性的人工智能驱动的半导体和硬件子行业。另一种看待配置的方式是考虑“七侠荡寇志”的影响：该投资组合拥有微软和 Alphabet；然而，投资团队的高质量标准和严格的估值纪律使其无法持有另外五只股票。这使投资组合的相对业绩损失超过 500 个基点，其中超过一半归功于英伟达。在消费必需品和金融领域，相对疲软主要归因于上述少数股票特定问题，以及利洁时 (Reckitt Benckiser) 的股价因 3 月份美国州法院有关其婴儿配方奶粉的一起案件的负面判决而大幅下跌。在其重组策略和后来被判无罪的婴儿配方奶粉诉讼的帮助下，股价部分回升，之后我们退出了该仓位。
沙门氏菌诱导的 SIRT1 和 SIRT3 对于...至关重要。
摘要 Sirtuins 是宿主免疫代谢调节的主要参与者。然而，Sirtuins 在调节与沙门氏菌病有关的免疫代谢中的作用尚不清楚。在本文中，我们的研究重点是两种重要的 Sirtuins SIRT1 和 SIRT3 的作用，阐明它们对细胞内沙门氏菌代谢转换和致病机制建立的影响。我们的研究表明活鼠伤寒沙门氏菌能够差异调节 SIRT1 和 SIRT3 的水平，以维持沙门氏菌的高糖酵解代谢和低脂肪酸代谢。通过敲低或抑制干扰 SIRT1 或 SIRT3 导致宿主代谢显著转变为低脂肪酸氧化和高糖酵解。这种转换导致巨噬细胞中沙门氏菌的增殖减少。此外，沙门氏菌诱导的较高水平的 SIRT1 和 SIRT3 导致巨噬细胞的极化状态从促炎性 M1 状态向免疫抑制性 M2 状态倾斜，使其更有利于沙门氏菌的细胞内生活。此外，通过调节 p65 NF- κ B 乙酰化来控制免疫功能，SIRT1 和 SIRT3 还通过调节 HIF-1 α 和 PDHA1 的乙酰化状态来扭曲沙门氏菌诱导的宿主代谢转换。有趣的是，虽然 SIRT1/3 的敲低减弱了巨噬细胞中的沙门氏菌增殖，但在体内小鼠感染模型中，抑制或敲低 SIRT1/3 会导致更多的播散和更高的器官负担，这可归因于增强的 ROS 和 IL-6 产生。因此，我们的研究首次报告沙门氏菌调节 SIRT1/3 水平以维持自身代谢从而成功致病。
在具有多种收购的PCB上的缺陷定位
摘要 - 印刷电路板（PCB）可容纳在特定的粘结垫，线条和轨道布局中排列的各种集成电路（IC）组件。在整个制造过程中，在钻孔，蚀刻，剥离和其他阶段经常发生不规则或缺陷，从而影响电路板的性能和功能。其中许多缺陷与焊接垫和铜平衡有关，通过手动检查识别它们是耗时且容易出错的。这需要使用自动光学检查（AOI）。诸如模板匹配之类的实践通常需要两个相同的PCB，这些PCB使用数学算法进行比较以检测差异。但是，它们对观点变化和非刚性变形没有弹性。当前的检查过程主要集中于使用同型原理捕获的倾斜度从0到84捕获的PCB图像。此校正过程在7.96 s的最大运行时间内运行。然后，调整后的图像通过模式匹配单元进行分析，其中系统接收相同的PCB模式的图像，每个图像都表现出不同的缺陷。使用各种基于空间特征的匹配算法进行结构信息映射。使用SSI和MSE指标进行评估时，该模型的较高匹配百分比为99.67％，99.75％和99.30％，并且对于考虑了三种不同类型的PCB设计，该模型的错误率为0.343％，0.358％，0.358％和0.721％。总体而言，提议的系统有效地纠正了偏斜，准确地检测到异常，并且胜过传统评估系统。此外，根据通过分割方法的描述，该模型精确地识别PCB图像中缺陷的位置而不使用边界框。
通过早停...
摘要 - 在本文中，我们提出了一种基于蒙特卡洛的增强特征选择（MCRFS）方法，以及两种效率改进策略，即早期停止（ES）策略和奖励级别互动（RI）策略。功能选择是数据预科技术中最重要的技术之一，旨在为给定的下游机器学习任务找到最佳特征子集。已进行了巨大的研究，以提高其有效性和效率。最近，多代理增强功能选择（MARFS）在改善特征选择的性能方面取得了巨大的成功。但是，Marfs承受着构成成本的沉重负担，这极大地限制了其在现实情况下的应用。在本文中，我们提出了一种有效的增强功能选择方法，该方法使用一种代理来遍历整个功能集，并决定选择或不选择每个功能。特别是，我们首先制定一种行为策略，并使用它来穿越功能集并生成培训数据。然后，我们根据培训数据评估目标策略，并通过Bellman方程来改善目标政策。此外，我们以渐进的方式进行了重要性采样，并提出了一种早期停止策略，以通过删除偏斜数据来提高训练效率。在早期停止策略中，行为策略停止以与重要性抽样重量成反比的概率相反。此外，我们提出了一种奖励级别的互动策略，以通过奖励级别的外部建议来提高培训效率。最后，我们在现实世界数据上设计了广泛的实验，以证明该方法的优越性。