XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemsolute
用生成AI和密度在冷冻EM中建模配体...
在原子细节中解决蛋白质 - 配体相互作用是了解小分子如何调节大分子功能的关键。尽管最近的低温电子显微镜（Cryo-EM）进行了分解，但可以对许多复杂的生物分子进行高质量的重建，但是结合的Lig-和S的分辨率通常相对较差。此外，将分子模型构建和完善分子模型的自动化方法主要集中在蛋白质上，并且可能不会针对小分子配体的各种特性进行优化。在这里，我们提出了一种将生成性人工智能（AI）与低温EM密度引导的模拟整合在一起，以将配体拟合到实验图中。使用三个输入：1）蛋白质氨基酸序列，2）配体规范，以及3）实验性的冷冻EM图，我们验证了我们在一组生物医学相关的蛋白质配体复合物上验证了我们的方法，包括激酶，GPCR和溶质转运蛋白，在AI培训数据中都不存在。在生成AI不足以预测实验姿势的情况下，将柔性拟合整合到分子动力学模拟中，相对于沉积的结构从40-71％到82-95％的分子模拟拟合的整合改善了配体模型对图。这项工作提供了一个直接的模板，用于集成生成的AI和密度引导的模拟，以在配体 - 蛋白质复合物的低温EM地图中自动化模型构建，并在新型调节剂和药物的表征和设计中使用潜在的应用。
葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对腹膜透析患者超滤的影响：一种随机，双盲，安慰剂对照，跨界试验（授权）
抽象背景量超负荷很常见，并且与腹膜透析（PD）患者的高死亡率相关。传统策略在内，包括利尿剂，水/盐限制和基于IcoDextrin的解决方案不能总是完全纠正这种情况，因此需要采取新颖的替代策略。最近的研究证实了人腹膜中钠 - 葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）的表达。实验数据表明，SGLT2抑制剂可减少PD溶液中的葡萄糖吸收，从而增加超滤体积。该试验旨在评估SGLT2抑制剂是否会增加PD患者的超滤体积。方法是授权试验（试验注册：JRCTS051230081）是多中心，随机，双盲，安慰剂控制的交叉试验。患有临床诊断的慢性心力衰竭的患者，无论糖尿病是否存在至少3 L/天葡萄糖基于葡萄糖的PD溶液，他们都有资格。参与者将被随机分配（1：1），每天一次接收empagliflozin 10 mg，然后安慰剂，反之亦然。每个治疗期间将持续8周，并进行4周的冲洗期。这项研究将招募至少36位随机参与者。主要终点是每个干预期内从基线到第8周的每日超滤体积的变化。关键的次要终点包括排干PD溶液的生物标志物，肾脏残留功能和与贫血相关的参数的变化。结论该试验旨在通过PD患者的新型作用机理评估流体管理中SGLT2抑制剂的好处。它还将提供有关SGLT2抑制剂对跨腹膜溶质转运和残留肾功能的影响的见解。
整合蛋白质组学揭示红细胞生成中动态磷酸化信号网络的原理
Karayel 等人报告了他们基于质谱 (MS) 的蛋白质组学分析结果，该分析针对处于不同成熟阶段的人类培养 CD34+ 衍生红细胞。他们观察到蛋白质组的动态变化。他们采用 CRISPR/Cas9 筛选靶向 HUDEP2 培养系红细胞成熟过程中的激酶，发现靶向 c-Kit/MAPK 信号传导可促进终末红细胞成熟。作者做了大量工作，功能方法合理。揭示人类红细胞成熟过程中的蛋白质组动态变化是主要关注点。 MAPK 是一种已知的红细胞增殖调节剂，可阻止小鼠和人类红细胞的成熟（相关文献包括 PMID：15705783；17317860；PMID：15166036；PMID：12969966；PMID：31413092；PMID：15030167）。作者应引用这些文献，并阐明他们在红细胞成熟过程中发现 MAPK 的新颖性，或在已知背景下讨论其工作的确认性方面。此外，如果作者能够在 MAPK 信号蛋白敲除小鼠模型的红细胞生成背景下讨论他们的研究结果，那将是有益的。同样，作者应该参考由红细胞生成素受体信号诱导的 PIM1 激酶的研究（PMID：28732065，PMID：20639905），并在该背景下讨论他们的工作。作者鉴定出在红细胞成熟过程中表达的大量 SLC（溶质载体）转运蛋白。这是一个有趣的发现，证实了之前的转录组分析（也应该参考）。如果作者提供有关人类红细胞中 SLC 的功能信息，那将很有趣。
乳腺癌仍然是全球面临的重大健康挑战，其耐药性和紫杉醇 (PTX) 等化疗药物的生物利用度低对有效治疗构成了障碍。本研究使用计算方法研究了溶质载体有机阴离子转运体多肽 1A2 (OATP1A2) 在 PTX 转运中的潜在作用。我们采用计算建模、分子对接和分子动力学 (MD) 模拟来阐明 OATP1A2 的结构动力学及其与 PTX 的相互作用。使用 Phyre2 对 OATP1A2 结构进行建模、验证和改进。分子对接表明在预测的结合位点内存在显著的 PTX 相互作用，结合亲和力为 -10.4 kcal/mol，初始与 Arg 656 和 Gly 560 形成氢键，与 Glu 66 、 Phe 65 、Asn 41 、Ala 203 、Ile 204 、Phe 329 、Phe 332 、Ile 336 、Pro 207 、Ser 337 、Asn 334 发生疏水相互作用。与我们最初关于药物向内运动的假设相反，500 纳秒的 MD 模拟表明 PTX 意外地向外运动。配体从其初始结合位置向细胞外侧移动了约 5.4 Å。这一观察结果表明运输机制比最初预期的更为复杂。蛋白质-配体复合物在整个模拟过程中表现出稳定性，并具有显着的构象变化。我们的研究结果强调了 OATP1A2 介导的运输的复杂性及其对 PTX 输送的潜在限制。这些结果强调了转运蛋白介导的药物输送的复杂性，并可能为提高乳腺癌治疗化疗效果的未来策略提供参考。
在地质存储期间，理解，评估和补救从废弃的石油和天然气井中泄漏
关于作者：Digiulio博士是美国环境保护署的退休地球科学家。他已经进行了研究：从蓄水到地下水到地下水的漏水，产生的水，冷凝水和钻孔液的挥发性有机化合物的排放，水力破裂，地下甲烷和二氧化碳的碳化气（流动气体）的Indorface vapior sissurface vapior a Indorfer Froffore vapior vabierface in Indorface vapior sissurface vabiors in Indorface vabiors in Inderface vabiors in Indorface Vabiers（vapierface in Indorface Vabiers insuberface）污染地下水（污染地下水）。修复（土壤真空提取，生物电视），地下水采样方法，土壤气体采样方法，气体渗透性测试以及污染物在土壤中的溶质转运。他协助开发了EPA关于蒸气侵入的原始指南，以及EPA关于二氧化碳地质隔离的VI类规则。他曾是与石油和天然气开发有关的诉讼专家证人，在国家石油和天然气委员会对拟议法规之前作证，并在国会向国会作证，就石油和天然气开发对水资源的影响。他的咨询服务包括有关：流浪甲烷气体迁移，路易斯安那州的地质碳存储，在解决方案洞穴中存放天然气液体，在科罗拉多州的拟建石油和天然气法规，从俄亥俄州，爱达荷州和佛罗里达州的II类处置井中对地下水的水资源产生的油和天然气，沿俄亥俄州的水上运输，沿水，欧洲河水运输，欧洲河水运输，提议的河流运输公司的水上运输，供应欧洲河流，提议的运输公司的运输公司的运输业是源头的运输。怀俄明州，蒙大拿州和科罗拉多州的租赁。
社论：卤素/卤代微生物及其应用的改编
在高盐土壤和水域中，在这些生态系统中存活的微生物除了限制生存率的任何其他因素外，还必须处理过多的盐。卤素和卤代微生物使用各种策略来维持其细胞膜渗透平衡，并防止细胞质水的损失。在这些策略中，包括蛋白质和RNA/DNA影响的分子水平的修改，盐水适应性，兼容溶质适应性以及盐稳定的细胞表面和膜。由于其生理适应性，卤素/卤代微生物具有巨大的不同应用潜力。研究主题“适应卤素/盐油微生物及其应用”包括有关在各种鱼类中使用盐油和卤素微生物的审查和原始研究文章，包括农业，药物，药物，药品，工业，工业，食物，食品，食品和诸如水分的杂物化处理。卤素和卤素微生物已经开发了多功能分子机制来应对盐分胁迫，许多这些分子适应性在生物技术中都有潜在的应用。在这种情况下，Zhou等人。通过比较基因组分析探索了六型pontixanthobacter和Allopontixanthobacter中盐油耐受性的机制。直接连接到助效的基因包括参与渗透液合成，膜通透性控制，离子传输，细胞内信号传导，多糖生物合成和SOS响应的基因。类似的基因含量先前已在其他细菌中进行了描述，因此增强了这些想法，即这些是解释晕耐的主要机制。作者正在将这些细菌的全基因组共发生，遗传多样性和生理特征联系起来。
持久且自我的产生和观察......
摘要：当液体中的溶质分子在表面蒸发时，浓度梯度会导致表面张力梯度并引起界面处的流体对流，这种现象通常称为马兰戈尼效应。本文中，我们证明，浓缩氢氧化钠溶液中的微量乙醇在室温下蒸发时可引起明显且持久的马兰戈尼流。通过采用粒子图像测速和重量分析，我们发现，当乙醇浓度低于 0.5 mol % 时，蒸发溶液的平均界面速度会随着蒸发速率敏感地增加。将不透水物体放置在液气界面附近会加强稳定的浓度梯度，从而促进静止流的形成。这允许非接触式控制流动模式以及通过改变物体形状来修改流动模式。对整体流动的分析表明，在静止流动的情况下，蒸发能量可以高效地转化为流体动能，但降低氢氧化钠浓度会大大抑制观察到的效果，直至完全没有流动。研究浓氢氧化钠溶液的性质表明，乙醇在整体中的溶解受到很大限制。然而，在表面，共溶剂被有效地储存，根据相邻气相中的酒精浓度，可以快速吸附或解吸酒精。这有助于产生较大的表面张力梯度，再加上通过整体对流不断补充表面乙醇浓度，从而产生持久的自持流。■ 简介
鉴定新型 SLC8A1-ALK 融合和非...
背景：约 2-7% 的非小细胞肺癌患者发生间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排事件。值得注意的是，典型的 ALK 可操作重排对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗敏感。然而，不同类型的 ALK 融合会影响这种治疗方法的临床结果。约 10-40% 的 ALK 融合阳性非小细胞肺癌患者对 ALK-TKI 治疗无反应。因此，准确识别 ALK 重排类型对于选择合适的临床治疗方法非常重要。病例报告：使用 DNA 靶向下一代测序技术，我们在一名肺腺癌患者中发现了一种新的溶质载体家族 8 成员 A1 (SLC8A1)-ALK 融合类型。进一步的逆转录聚合酶链反应和桑格测序证实，在转录水平上，重排为 B 细胞 CLL/淋巴瘤 11A (BCL11A)-ALK 融合。患者对克唑替尼治疗表现出快速而强烈的反应，持续 9 个月。患者在对克唑替尼产生耐药性后，对阿来替尼治疗也反应良好。结论：DNA 靶向下一代测序与 RNA 逆转录聚合酶链反应和测序相结合的策略，加上荧光原位杂交和免疫组织化学，可为正确识别伴侣基因和融合结构提供有效且实用的解决方案，用于诊断 ALK 重排，特别是对于 ALK 融合事件的非规范表达模式。联合方法可能为患者带来更多益处。关键词：肺腺癌、间变性淋巴瘤激酶重排、酪氨酸激酶抑制剂、治疗、病例
定量评估portevin-le Chatelier对降水量的流动应力的影响，使ALMGSCZR合金
portevin-le Chatelier（PLC）效应通常在许多合金系统中发生，并导致流动应力变化。发生降水时，PLC的行为发生变化及其对流动应力的影响变得更加复杂，但尚未澄清。沉淀物和位错之间众所周知的相互作用机制是剪切（可剪切沉淀物）和绕过（不可切除的沉淀物）。这项研究系统地研究了三种情况下PLC效应对流动应力的影响，即，没有预屈，具有可剪切的沉淀物，并且具有不可剪切的沉淀物。这项研究是在ALMGZRSC合金上进行的，其中沉淀不会改变负责PLC的溶质物种的浓度。提出了考虑不同的脱位 - 屈光度相互作用的修改构型关系，这可以量化以上三种情况下PLC效应对流动应力的贡献。建模结果与在ALMG和ALMGSCZR合金上表现出PLC效应的实验的结果非常吻合。理论上证明了PLC诱导的加强可以占ALMG合金总流动应力的14.5％。当出现可剪切和不可剪切的沉淀物时，该百分比分别降至约4.5％和9.5％，表明沉淀会减弱PLC诱导的增强。可剪切的沉淀物可以缩短PLC的应变率范围，这比不可切除的沉淀物更有效地抑制PLC效应。最后，讨论了负责PLC诱导的强化和不同沉淀脱位相互作用的作用的内在机制。
Hallf是的是电线街和储存基金plc
“我被拒绝说，由投资管理的积极作用来确保comply的策略y，这确保了在挑战期间继续过度完成。以来，自iNcep tion以来，对Averag e 2 0％p er Anverag Enum Anum Cash y ield of operational p ortfolio coperation cap e yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld yeld the t temb er-end q e eend q uarter，comp couss comp couss comp of the Enered over operation operational retartional股息覆盖率为1.15倍。这一积极的轨迹反映在投资组合表现中，该绩效保持了在我们上市的P eers中的b oth a p er a p er a p er a p er a per a p er heast收入。这是通过多元化实现的，在爱尔兰，德克萨斯州和德国的资产超越了AG AINST B ASE案。由于折现率和通货膨胀假设的变化，导航的略有下降完全是由于预计较高的率将继续下去，并且不反映Comp Any商业运算的Emp lary permantage。w nav t ot t o t o t oturn r eTurn为4 8。8％自IPO以来，即我们的最低deb t水平，以及强大的现金p is，comp comp comp coss elling and sustanab le p osive complent b alance b alance nance nance e。”