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转运蛋白的厄运或命运：SLC6A1 在健康和疾病中的作用、新的分子靶点和新兴的治疗前景
作为溶质载体 6 (SLC6) 蛋白家族的第一位成员，γ -氨基丁酸 (GABA) 转运蛋白 1 (GAT1, SLC6A1 ) 在 GABA 从突触间隙进入神经元和星形胶质细胞的过程中起着关键作用。此过程有助于 GABA 随后储存在突触前小泡中。人类 SLC6A1 基因极易发生错义突变，导致患者出现癫痫等严重临床后果。SLC6A1 相关疾病的分子机制已被某种程度上辨别；现在已知许多 SLC6A1 突变会损害蛋白质折叠，从而无法到达质膜。本质上，一旦进入内质网 (ER)，GAT1 就会遵循一系列复杂的级联事件，从而实现有效的细胞内运输。这涉及与专门的分子伴侣结合，这些分子伴侣负责控制蛋白质折叠过程、寡聚化、通过高尔基体进行分类，并最终递送到细胞表面。整个过程在多个检查点受到严格的质量控制机制的约束。虽然大多数现有的功能丧失的 SLC6A1 变体会干扰折叠和膜靶向，但某些突变体仍保留了大量的表面表达。在这两种情况下，抑制 GAT1 活性都会破坏 GABAergic 神经传递，先于携带这些突变的个体出现疾病表现。神经系统令人着迷，需要系统的、开创性的研究努力来剖析与复杂神经系统疾病发作相关的精确分子因素，并发现更多非典型治疗靶点。最近的研究为一些错误折叠的 SLC6A1 变体带来了希望，这些变体可以通过小分子（即化学和药理学伴侣）来挽救，这些小分子作用于分泌途径中的多个上游靶点。我们在此强调药物伴侣作为治疗 SLC6A1 相关疾病的治疗策略的重要性。
EN 地平线欧洲工作计划 2023-2024 7. 数字...
征集条件 ................................................................................................................................ 22 制造业 ................................................................................................................................ 24 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-02：高精度或复杂产品制造——可能包括使用光子学（欧洲制造和光子学合作伙伴关系）（IA） ................................................................................................................................ 24 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-04：再制造的工厂级和价值链方法（欧洲制造合作伙伴关系）（IA） ............................................................................................................................. 27 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-07：通过建模和制造即服务实现价值网络的弹性（欧洲制造合作伙伴关系）（RIA） ............................................................................................................................................. 29 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-08：制造即服务的预见和技术转让（欧洲制造伙伴关系）（CSA） ............................................................................. 31 能源密集型过程工业 ............................................................................................................. 33 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-31：过程工业的能源效率突破（Processes4Planet 伙伴关系）（RIA） ............................................................................. 33 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-33：高温加热系统的电气化（Processes4Planet 伙伴关系）（IA） ............................................................................. 35 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-36：模拟行业向气候中和、可持续性和循环性转型（Processes4Planet 伙伴关系）（RIA） ................ ... HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-37：针对近零排放区域的循环中心，采用工业共生和合作方式，应用于重工业化集群和周围生态系统（Processes4Planet 合作伙伴关系）（IA） ............................................................................................. 40 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-40：可持续和高效的工业用水：通过能源和溶质回收（Processes4Planet 合作伙伴关系）（RIA） ................................................................................................................................... 43 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-42：过程工业中的循环经济：升级回收大量二次资源（Processes4Planet 合作伙伴关系）（RIA） ................................................................................................................................... 45 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-43：用于熔化含铁进料的低二氧化碳排放技术或通过流程集成实现智能碳使用和提高能源与资源效率（清洁钢铁伙伴关系）（IA） ............................................................................................................. 48 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-45：循环经济解决方案，用于低质量废料流的价值化、高回收率的材料再循环和残渣价值化，以实现零浪费的长期目标（清洁钢铁伙伴关系）（RIA） ........................................................................................................................... 52
主动供应链风险管理的机器学习：
摘要：供应链（SC）功效和效率可能会受到订单延误的延误，尤其是在当今快节奏的商业环境中。有效的降低风险需要确定容易延迟的供应商以及对未来中断的准确预测。准确预测可用性日期是成功执行物流操作的关键因素。通过利用机器学习（ML）技术，组织可以主动识别高风险供应商，预测延误并实施积极的措施，以最大程度地减少其对制造过程和整体SC绩效的影响。本研究探索并利用各种回归和分类ML算法来预测未来的延迟交付，确定订单交付的状态，并根据其交付性能对供应商进行分类。The employed models include K-Nearest Neighbors (KNN) Random Forest (RF) Classifier and Regression, Gradient Boosting (GB) Regres- sion and Classifier, Linear Regression (LR), Decision Trees(DT) Classifier and Regression, Logistic Regression and Support Vector Machine (SVM) Based on real data, our experiments and evaluation metrics including Mean Ab- solute Error (MAE), Mean Squared Error （MSE）和根平方误差（RMSE）表明，基于隔离的回归算法（RF回归和GB回归）提供了最佳的概括误差，并且优于测试的所有其他回归模型。同样，逻辑回归和GB分类器根据精度，回忆和F1分数指标优于其他分类算法。从这项研究中获得的知识可以帮助积极地识别高危供应商，并在面对意外的破坏时采用主动行动来提高韧性，此外SC效率和降低制造障碍。关键词：SC风险管理，订单延迟，机器学习，SC中断，供应商绩效介绍今天的SC在非常有竞争力和染色的环境下起作用。公司一直在寻找改善其流程并提高客户满意度的方法，因为它们一直在改变[1]。延迟需求是SCS遇到的问题，当时计划期间未提供商品。许多方面，例如客户的优先偏好，生产延迟或运输和收到的问题的意外变化，可能会导致延迟。与订单相关产品的准时交付是公司的关键成功因素。确保高水平的交付可靠性仍然是制造商的重中之重，并且与成本和质量一起，是成功实现全球竞争的最重要先决条件之一[2]。SC的复杂性上升意味着影响组织的不一致并不总是相同的，并且可能会随着时间的流逝而发展。此外，每个组织都应主动而不是反应地识别
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征集 - TWIN 绿色和数字化转型 2023 .......................................................................... 22 征集条件 .......................................................................................................................... 22 制造业 .......................................................................................................................... 24 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-02：高精度或复杂产品制造——可能包括使用光子学（欧洲制造和光子学合作伙伴关系）（IA） ............................................................................................................................. 24 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-04：再制造的工厂级和价值链方法（欧洲制造合作伙伴关系）（IA） ............................................................................................. 27 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-07：通过建模和制造即服务实现价值网络的弹性（欧洲制造合作伙伴关系）（RIA） ................................................................................................................................... 29 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-08: 制造即服务（欧洲制造伙伴关系） (CSA) 的远见和技术转让 ............................................................................. 31 能源密集型过程工业 ............................................................................................................. 33 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-31：能源效率突破
通过基于物理的人工智能加速成分复杂的材料的设计
新材料在两个方面至关重要。一方面，它们推动了文明的颠覆性飞跃。例如，早期的陶瓷用于陶器、青铜用于农业、钢材用于机械、水泥用于建筑、铝用于航空、钛用于宇宙飞船、稀土元素用于磁铁、半导体用于计算机芯片、铂族金属用于催化剂以及聚合物用于包装和医药。另一方面，材料生产是温室气体排放、能源消耗和环境污染的最大单一来源，这一事实迫使我们彻底重新思考生产、使用和回收材料的方式 1、2。材料不断改进的动力导致其化学复杂性更高，因为性能的改善通常需要通过调整成分来调整内在的和微观结构主导的特征。例如，超级合金中化学微调的金属间相 3 – 5、高性能铝合金中复杂的沉淀路径 6 – 8 或先进磁体中的界面 9、10。另一个挑战是微电子中多种元素的近原子级混合，其中产品和材料之间的界限变得模糊，例如半导体制造中的 2 纳米工艺。这两种趋势都提高了材料的成分复杂性和高度集成的系统：它们是高级产品性能的先决条件，并为新的固态现象打开了大门 11-14。然而，化学从不孤单：材料的成分复杂性转化为其微观结构 15。化学成分的变化会影响许多缺陷特征，通常具有指数依赖性：例子包括溶质装饰状态和缺陷能量的变化、作用于它们的拖拽力以及缺陷处新相的形成。这意味着化学复杂性的变化与微观结构复杂性的变化有关。后者很重要，因为材料实际上从未在其热力学平衡状态下使用，而是在瞬态下使用，具有复杂的微观结构
使用整合和抗 CRISPR (IntAC) 在果蝇细胞中进行更高分辨率的全基因组 CRISPR 敲除筛选
2 霍华德休斯医学研究所，波士顿，MA 02115 通信：ram@genetics.med.harvard.edu (RV)；perrimon@genetics.med.harvard.edu (NP) 摘要 CRISPR 筛选可实现系统的、可扩展的基因型到表型映射。我们之前开发了一种用于果蝇和蚊子细胞系的汇集 CRISPR 筛选方法，使用质粒转染和位点特异性整合来引入单向导 (sgRNA) 文库，然后进行 PCR 和整合的 sgRNA 测序。虽然有效，但该方法依赖于早期组成型 Cas9 活性，这可能会导致基因组编辑和 PCR 检测到的 sgRNA 之间存在差异，从而降低筛选准确性。为了解决这个问题，我们引入了一种新方法来共转染表达抗 CRISPR 蛋白 AcrIIa4 的质粒以抑制早期 sgRNA 表达期间的 Cas9 活性，我们称之为“IntAC”（与抗 CRISPR 整合酶）。 IntAC 使我们能够构建一种由高强度 dU6:3 启动子驱动的新型 CRISPR 筛选方法。这个新库显著提高了整个基因组中适应性基因的精确度，在 5% 的误差范围内检索了 90-95% 的必需基因组，使我们能够生成迄今为止为果蝇组装的最全面的细胞适应性基因列表。我们的分析确定，IntAC 方法允许的升高的 sgRNA 水平推动了大部分改进。果蝇适应性基因与人类适应性基因表现出很强的相关性，并强调了旁系同源物对基因必需性的影响。我们进一步证明，IntAC 与靶向 sgRNA 子库相结合，能够在溶质超载下精确地正向选择转运蛋白。IntAC 是对现有果蝇 CRISPR 筛选方法的直接增强，显著提高了准确性，并且可能广泛应用于其他细胞类型（包括蚊子、鳞翅目、蜱虫和哺乳动物细胞）中的无病毒 CRISPR 筛选。
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征集 - TWIN 绿色和数字化转型 2023 .......................................................................... 22 征集条件 .......................................................................................................................... 22 制造业 .......................................................................................................................... 24 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-02：高精度或复杂产品制造——可能包括使用光子学（欧洲制造和光子学合作伙伴关系）（IA） ............................................................................................................................. 24 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-04：再制造的工厂级和价值链方法（欧洲制造合作伙伴关系）（IA） ............................................................................................. 27 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-07：通过建模和制造即服务实现价值网络的弹性（欧洲制造合作伙伴关系）（RIA） ................................................................................................................................... 29 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-08: 制造即服务（欧洲制造伙伴关系） (CSA) 的远见和技术转让 ............................................................................. 31 能源密集型过程工业 ............................................................................................................. 33 HORIZON-CL4-2023-TWIN-TRANSITION-01-31：能源效率突破
![arXiv:2502.03567v1 [cond-mat.stat-mech] 2025 年 2 月 5 日](/simg/e\e6d7f0fb7343009c272d1412e7c60f99bba3c6d5.webp)
arXiv:2502.03567v1 [cond-mat.stat-mech] 2025 年 2 月 5 日
由于斯托克斯方程[1,2]的运动学可逆性，最令人信服的例证是 G.I.泰勒的库埃特细胞实验[3,4]，低雷诺数下的流体混合需要平流（搅拌）和扩散[5,6]的相互作用。剪切引起的扩散混合增强，也称为泰勒扩散[7]，是许多生物和人工系统的基础，从纤毛水生微生物对氧气、营养物质或化学信号的吸收，到微反应器和“芯片实验室”应用[8-12]。事实上，它代表了任何由平流扩散方程控制的非平衡松弛过程的基本特征[5]，包括对流层上部和平流层的污染物扩散[13]。因此，设计最优混合方案是一个既具有基础性又具有实际意义的问题[14-17]，并且与人们对将最优控制理论概念应用于非平衡物理[18-25]日益增长的兴趣相一致。传统上，全局混合效率通过施加一个初始模式(如溶质分布或温度分布)并通过其 L 2 /Sobolev 范数[26, 27]或 Shannon 熵的变化来表征搅拌对后者的影响[14, 28, 29]。局部混合也可以用 Lyapunov 指数来量化[2, 30]。最近，以混合前后粒子位置之间的互信息的形式引入了一种通用的无假设(即与模式无关)的全局混合效率度量[15]。在实验中，可以使用无损压缩算法从示踪数据中估计互信息 [ 31 ]。在这里，我们将这一新度量应用于无散度线性剪切流混合流体的问题。将时间相关的剪切速率定义为我们的协议，我们将互信息重新表示为后者的非线性函数，并精确求解最优控制问题，以在总剪切和总粘性耗散的约束下得出最优协议
非小细胞肺癌的生物学见解
摘要肺癌的发生依赖于细胞内的半胱氨酸来克服氧化应激。包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的几种肿瘤类型通过过表达胱氨酸转运蛋白 SLC7A11 上调 xc - 胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白 (xCT) 系统，从而维持细胞内半胱氨酸水平以支持谷胱甘肽合成。核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2) 通过调节 SLC7A11 充当氧化应激抵抗的主要调节器，而 Kelch 样 ECH 相关蛋白 (KEAP1) 充当氧化反应转录因子 NRF2 的细胞质抑制因子。KEAP1/NRF2 和 p53 的突变会诱导 NSCLC 中的 SLC7A11 激活。细胞外胱氨酸对于提供对抗氧化应激所需的细胞内半胱氨酸水平至关重要。胱氨酸可用性中断会导致铁依赖性脂质过氧化，从而导致一种称为铁死亡的细胞死亡。xCT 的药理抑制剂（SLC7A11 或 GPX4）会诱导 NSCLC 细胞和其他肿瘤类型的铁死亡。当胱氨酸摄取受损时，细胞内的半胱氨酸池可以通过转硫途径维持，该途径由胱硫醚-B-合酶 (CBS) 和胱硫醚 g-裂解酶 (CSE) 催化。外源性半胱氨酸/胱氨酸和转硫途径参与半胱氨酸池和下游代谢物会导致 CD8 + T 细胞功能受损和免疫疗法逃避，从而削弱免疫反应并可能降低免疫治疗干预的有效性。细胞焦亡是一种以前未被认识的受调节细胞死亡形式。在由 EGFR、ALK 或 KRAS 驱动的 NSCLC 中，选择性抑制剂可诱导细胞焦亡和凋亡。靶向治疗后，线粒体内在凋亡途径被激活，从而导致 caspase-3 的裂解和活化。因此，gasdermin E 被激活，从而导致细胞质膜通透化和细胞溶解性焦亡（以特征性细胞膜膨胀为标志）。本文还讨论了 KRAS G12C 等位基因特异性抑制剂的突破和潜在的耐药机制。关键词溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11)；核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2)；铁死亡；焦亡；KRAS G12C 等位基因特异性抑制剂；非小细胞肺癌 (NSCLC)
使用LSTM在巴西进行预测和爆发检测：整合人类流动性和气候因素
背景登革热是全球主要的健康问题，由于其有利的气候因素，社会环境状况以及人类流动性的增加，巴西反复发生和严重爆发。准确的登革热案件和爆发风险对于预警系统和有效的公共卫生干预至关重要。传统的预测模型主要依赖于历史案例数据和气候变量，通常忽略了人类运动在病毒传播中的作用。本研究通过将人类流动性数据纳入基于深度学习的登革热预测框架来解决这一差距。方法开发了一种基于LSTM的模型，以预测每周的登革热病例并检测到选定的巴西城市的爆发。该模型整合了历史登革热案例，滞后气候变量（温度和湿度）以及人类移动调整后的进口案例，以捕获时间趋势和空间传播动态。根据三种替代模型评估其性能：（1）仅使用登革热案例数据的LSTM，（2）结合气候变量的LSTM，以及（3）LSTM集成气候和地理邻里效应的LSTM。使用平均值溶质误差（MAE），平均绝对百分比误差（MAPE）和连续排名的概率得分（CRP）评估了预测准确性，而使用准确性，灵敏度，特异性和F1分数评估了爆发分类。结果在登革热案例预测和爆发检测中，提出的提出的迁移率增强的LSTM模型始终超过所有基线。在所有城市中，它都达到了较低的MAE和MAPE值，表明准确性提高，同时也表现出了出色的CRP性能，反映了良好的校准不确定性估计值。在爆发分类中，该模型达到了最高的灵敏度和F1分数，与仅依赖病例趋势，气候变量或地理位置的模型相比，它在检测爆发期间的有效性。结果强调了登革热预测中赋予移动性数据的重要性，尤其是在人口较高的城市中心。