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缺乏 Sry 的 Amami 棘鼠的哺乳动物性染色体的周转是由于雄性特异性的 Sox9 上调
哺乳动物的性染色体是高度保守的，性别由 Y 染色体上的 SRY 决定。两种特殊的啮齿动物群（其中一些物种缺少 Y 染色体和 Sry）为我们了解新的性基因如何产生并取代 Sry ，从而导致性染色体周转提供了见解。然而，30 多年的深入研究未能揭示这两个谱系中新的性基因的身份。我们在此报告在奄美刺鼠 Tokudaia osim- ensis 中发现了雄性特异性的 Sox9 增强子重复，这种大鼠的雄性和雌性都只有一条 X 染色体（XO/XO），而 Y 染色体和 Sry 完全丢失。我们进行了全面的调查以检测刺鼠中性别特异性的基因组区域。性别相关的基因组差异仅限于雄性特异性的 17 kb 单位重复，该重复位于常染色体上 Sox9 上游 430 kb 处。使用雄性刺鼠细胞进行的 Hi-C 分析表明，重复区域具有与 Sox9 的潜在染色质相互作用。重复单元含有一个与小鼠增强子 14 (Enh14) 同源的 1,262 bp 元件，Enh14 是一种候选 Sox9 增强子，在小鼠中功能冗余。转基因报告小鼠表明，刺鼠 Enh14 可作为小鼠胚胎睾丸增强子发挥作用。用重复的刺鼠 Enh14 替换 Enh14 的 XX 小鼠的胚胎生殖腺显示 Sox9 表达增加，Foxl2 表达减少。我们提出，这种 Sox9 增强子的雄性特异性重复取代了 Sry 功能，从而定义了刺鼠中的一种新型 Y 染色体。
时间性别特异性脑基因表达模式...
性二态性，包括孕产妇护理，性行为，大脑功能，结构和对神经系统疾病的敏感性在人类和非人类物种中都很明显。对男性和女性大脑的研究揭示了连接组，甲基组和转录组专题纤维的性别差异（Ingalhalikar等，2014； Xu等，2014）。尽管神经科学方面有广泛的进步，但这些性别差异的分子调节仍不清楚。将性腺类固醇激素作为建立男性和女性神经网络的主要驱动因素的经典模型源自较早的研究（Phoenix等，1959; Arnold，2009）。该模型指出，染色体构成（XX或XY）决定性腺性别，性腺分泌的激素对脑神经网络的分泌有所不同（Phoenix等，1959; Arnold，2009）。性别差异的开始受到性别确定区域y（SRY）主调节基因的控制，该基因位于Y染色体上，这信号是激活男性性别分化途径和睾丸的形成（Koopman，2005）。SRY的最早的性腺表达在小鼠中约为E10.5，在E11.5处达到峰值以启动睾丸分化（Sim等，2008）。也已经观察到鼠标中存在SRY
ihceasy sox2 sox2现成的IHC套件
背景Sox2，也称为SRY（性别确定区域Y）-Box 2，是维持未分化的ES细胞自我更新至关重要的转录因子，并且是将小鼠和人成纤维细胞重新编程为多能状态的关键转录因子之一。SOX2在发育过程中在未分化的多能干细胞和生殖细胞中表达。
DMRT1 是兔子的睾丸决定基因，对雌性生育能力也至关重要
摘要 DMRT1 是几种脊椎动物的睾丸决定因子，但它是否参与哺乳动物睾丸分化（其中 SRY 是睾丸决定基因）仍不明确。到目前为止，DMRT1 功能丧失已在两种哺乳动物中得到描述，并导致不同的表型：男性的性发育障碍 (46，XY DSD) 和小鼠的男性不育。因此，我们通过 CRISPR/Cas9 消除了第三种哺乳动物（兔子）中的 DMRT1 表达。首先，我们观察到 XY DMRT1 −/− 兔胎儿的性腺像卵巢一样分化，这表明 DMRT1 参与睾丸决定。除了 SRY 之外，支持细胞中还需要 DMRT1 来增加 SOX9 基因的表达，该基因是睾丸遗传级联的首位。其次，我们强调了 DMRT1 在生殖细胞中的另一种功能，因为 XX 和 XY DMRT1 −/− 卵巢没有经历减数分裂和卵泡发生。XX DMRT1 −/− 成年雌性不育，表明 DMRT1 对雌性生育力也至关重要。总之，这些表型表明非哺乳类脊椎动物（如鸟类）和非啮齿类哺乳动物之间存在进化连续性。此外，我们的数据支持 DMRT1 突变可能与不同的人类病理有关，例如 46、XY DSD 以及男性和女性不育症。
遗传学 利用 dCas9 控制的 CRISPR/Cas3 在哺乳动物细胞和小鼠中产生精确的大片段缺失
目前，Cas9 和 Cas12a 系统被广泛用于基因组编辑，但它们精确产生大片段染色体缺失的能力有限。I-E 型 CRISPR 介导广泛和单向的 DNA 降解，但迄今为止，控制 Cas3 介导的 DNA 缺失的大小已被证明是难以捉摸的。在这里，我们证明了 Cas9 的内切酶失活 (dCas9) 可以精确控制哺乳动物细胞中 Cas3 介导的大片段缺失。此外，我们分别报告了使用 CRISPR/Cas3 和 dCas9 控制的 CRISPR/Cas3 在小鼠中消除 Y 染色体和精确保留 Sry 基因。总之，dCas9 控制的 CRISPR/Cas3 介导的精确大片段缺失为通过染色体消除建立动物模型提供了一种方法。该方法也有望成为治疗涉及额外染色体的片段突变或人类非整倍体疾病的潜在治疗策略。
染色质分析确定了对骨骼发育很重要的软骨细胞特异性 Sox9 增强子
转录因子 SRY 相关 HMG 盒 9 (Sox9) 对软骨形成至关重要。SOX9 内部和周围的突变会导致以骨骼畸形为特征的软骨发育不良 (CD)。尽管 Sox9 在此背景下的功能已被充分研究，但调节软骨细胞中 Sox9 表达的机制仍有待阐明。在这里，我们使用全基因组分析来识别位于负责 CD 的近端断点簇中的 2 个 Sox9 增强子。E308（位于 5′ 上游 308 kb）和 E160（位于 5′ 上游 160 kb）的增强子活性与 Sox9 表达水平相关，并且两种增强子在体外均表现出协同作用。虽然小鼠中的单个缺失没有明显影响，但同时缺失 E308 和 E160 会导致侏儒表型，同时软骨细胞中 Sox9 表达减少。此外，在 E308/E160 缺失小鼠中，肢体芽间充质细胞的骨形态发生蛋白 2 依赖性软骨细胞分化严重减弱。最后，我们发现在 E308/E160 缺失小鼠中，Sox9 基因上游的开放染色质区域被重组，以部分补偿 E308 和 E160 的缺失。总之，我们的研究结果揭示了软骨细胞中 Sox9 基因调控的机制，这可能有助于我们理解骨骼疾病的病理生理学。
循环肿瘤 DNA 突变分析及配对...
摘要：循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种常规的液体活检样本，可通过采集来动态监测疾病状态。然而，其潜在的临床价值以及与腹水样本或肿瘤活检的一致性对于卵巢癌患者还有待进一步评估。因此，本研究比较了ctDNA、配对肿瘤组织和腹水样本之间的突变谱，以探讨它们在卵巢癌中的可能临床价值。使用靶向下一代测序筛查卵巢癌患者18个外周血样本、6个配对腹水样本和8个配对肿瘤组织中的突变。使用公共数据库进行功能分析。使用WebGestalt进行基因本体论和通路富集分析。使用cBioPortal for Cancer Genomics评估治疗靶点。使用Chilibot和检索相互作用基因/蛋白质的搜索工具来获取关键基因及其功能相互作用。使用维恩图对三类样本进行比较分析。在ctDNA样本中共发现104个癌症相关突变基因，在肿瘤组织中共发现95个基因，在腹水样本中共发现44个基因。通过Chilibot分析获得了一个涵盖10个基因的簇，即NOTCH2、NOTCH3、赖氨酸甲基转移酶2A、PTEN、雄激素受体、DNA活化蛋白激酶催化亚基、肝细胞核因子1同源框A、SRC、胰岛素受体底物2和SRY盒转录因子10。该基因组可能具有监测卵巢癌转移和确定治疗靶点的潜力
Robyn Mendelson（Canada Fidelity Investments ULC）提出了修正案，并提出了更改，以实施某些不投资基金报告发行人的连续披露文件的访问模型
BY EMAIL: comments@osc.gov.on.ca and consultation-en-cours@lautorite.qc.ca February 18, 2025 British Columbia Securities Commission Alberta Securities Commission Financial and Consumer Affairs Authority of Saskatchewan Manitoba Securities Commission Ontario Securities Commission Autorité des marchés financiers Financial and Consumer Services Commission, New Brunswick Nova Scotia Securities Commission Financial and Consumer Services Division,司法与公共安全，爱德华王子岛证券总监，纽芬兰，纽芬兰和拉布拉多郡证券局长办公室，西北地区，西北地区育空地区的西北地区司令证券局长办公室，证券局长尼纳夫·勒贝尔公司秘书和法律事务，nunavut Me pharcrane des Marcherite，Marchésry，Marchésrander，nunavutMarchéscirite，Marchésrysremite，Marchéscrarchéscrander， BOULEVARD LAURIER，BOUREAU，400魁北克省（魁北克）G1V 5C1电子邮件：咨询 - en-cours@lautorite.qc.ca秘书安大略省秘书长西部皇后街22楼22楼22楼22楼22楼，盒子55箱子55，安大略省多伦多，请求M5H 3S3S8 3S3S8 3S 3S 3S 3S 3S.CRUPERITY：REMECTIC@cruber@cruble@empericy@empericy@ement@ement@exc.gov.gov.go.修正案和拟议的更改，以实施某些不投资基金报告发行人的连续披露文件（“拟议的修正案”）的访问模型，亲爱的爵士/梅斯戴姆斯（Sirs/Mesdames），感谢您有机会在拟议的修正案中向加拿大证券管理人员（“ CSA”）提供评论。Fidelity Investments Canada ULC（“ Fidelity”，“我们”，“我们”，“我们的”）是加拿大第二大共同基金公司。截至2025年1月31日，菲达利（Fidelity）在零售中管理了超过2.92亿美元（CAD）