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唐氏综合症的基因表达研究
摘要：唐氏综合症是人类中研究良好的非整倍性疾病，与各种疾病表型有关，包括心血管，神经系统，血液学和非洲系统疾病过程。本评论本文旨在讨论胎儿发育过程中基因表达研究的研究。进行了描述性综述，其中包括1960年9月至2022年9月在PubMed数据库上发表的所有论文。我们发现，在羊水中，发现某些基因（例如Col6a1和dscr1）受到影响，从而导致表型颅面变化。此外，还确定了其他基因，例如GSTT1，CLIC6，ITGB2，C21ORF67，C21ORF86和RUNX1，也被鉴定为在羊水流体中受到影响。在胎盘中，观察到了MEST，SNF1LK和LOX等基因的失调，这反过来影响了神经系统的发育。在大脑中，基因DYRK1A，DNMT3L，DNMT3B，TBX1，OLIG2和AQP4的失调已被证明有助于智力障碍。在心脏组织中，发现GART，ETS2和ERG基因表达失调会引起异常。此外，观察到Xist，Runx1，Son，Erg和Stat1的失调，导致骨髓增生性疾病。了解基因的差异表达提供了对DS遗传后果的见解。对这些过程的更好理解可能为发展遗传和药理学疗法的发展铺平道路。
内皮细胞在心脏损伤期间采用促徒期免疫反应症
心脏免疫微环境的调节对于诸如心肌梗塞（MI）之类的缺血性事件后的恢复至关重要。内皮细胞（EC）可以具有免疫调节功能；然而，MI之后的EC与心脏中的免疫环境之间的相互作用仍然很少理解。我们确定了成人和小儿心力衰竭（HF）组织中的EC特定的IFN反应性和免疫调节基因特征。对经过MI的鼠心脏的单细胞差异分析发现了与人类HF中类似的免疫基因特征的EC人群（IFN-EC）。IFN-EC富含复制阶段的小鼠心脏，并表达编码免疫反应转录因子（IRF7，BATF2和STAT1）的基因。单细胞染色质可及性研究表明，在IFN-EC签名基因上，这些TF基序的富集。IFN-ECs通过IFN-ECs对免疫调节配体基因表达的表达表明，再生阶段心脏中IFN-EC和巨噬细胞之间的双向信号传导。我们的数据表明，EC可以在心脏损伤后采用免疫调节签名以伴随赔偿反应。这些特征在人类HF和鼠MI模型中的存在表明，EC介导的免疫调节在MI中急性损伤引起的应激和HF中慢性不良改造引起的应激方面具有潜在的作用。
JAK/STAT 信号传导：实体恶性肿瘤中的分子靶点、治疗机会和靶向抑制剂的局限性
JAK/STAT 信号通路是多种细胞过程的重要调节信号级联之一，这些过程由各种类型的配体（例如生长因子、激素和细胞因子）启动。JAK/STAT 信号调节的生理过程包括免疫调节、细胞增殖、细胞存活、凋亡以及髓系和非髓系细胞的造血。据报道，JAK/STAT 信号失调在各种免疫疾病、血液系统和其他实体恶性肿瘤中都存在，这是通过受体、下游介质和相关转录因子（例如 STAT）中的各种致癌激活突变引起的。在癌症背景下探索时，STAT 通常具有双重作用。虽然 STAT 家族的几个成员与恶性肿瘤有关，但包括 STAT3 和 STAT5 在内的一些成员与肿瘤的发生和发展有关。其他 STAT 成员（如 STAT1 和 STAT2）通过进化保守的程序对抗肿瘤防御和维持有效和长期的免疫反应至关重要。JAK/STAT 信号传导的影响以及 STAT 在肿瘤细胞存活、增殖和侵袭中的持续激活使 JAK/STAT 通路成为药物开发和癌症治疗的理想靶点。因此，了解实体恶性肿瘤发病机制中复杂的 JAK/STAT 信号传导需要进行广泛的研究。更好地了解 JAK 和 STAT 的功能冗余作用可能为改进对正常细胞有害的现有癌症疗法和确定实体恶性肿瘤治疗干预的新靶点提供理论依据。
通过综合应激反应途径激活 ATF3 可调节先天免疫反应以限制寨卡病毒
摘要 寨卡病毒 (ZIKV) 是一种重新出现的蚊媒黄病毒，可能对健康造成毁灭性后果。寨卡病毒感染对发育和神经系统的影响部分源于病毒触发细胞应激途径和扰乱转录程序。迄今为止，指导病毒限制和病毒-宿主相互作用的转录控制的潜在机制研究不足。激活转录因子 3 (ATF3) 是一种应激诱导的转录效应物，可调节参与多种细胞过程（包括炎症和抗病毒反应）的基因表达，以恢复细胞稳态。虽然已知 ATF3 在寨卡病毒感染期间上调，但 ATF3 的激活方式以及 ATF3 在寨卡病毒感染期间的具体作用尚不清楚。在本研究中，我们通过抑制剂和 RNA 干扰方法表明，ZIKV 感染会启动综合应激反应途径以激活 ATF4，进而诱导 ATF3 表达。此外，通过使用 CRISPR-Cas9 系统删除 ATF3，我们发现 ATF3 可限制 A549 细胞中的 ZIKV 基因表达。我们还确定 ATF3 可增强抗病毒基因（如 STAT1）和先天免疫途径中其他成分的表达，从而诱导 ATF3 依赖的抗 ZIKV 反应。我们的研究揭示了综合应激反应和先天免疫反应途径之间的串扰，并强调了 ATF3 在 ZIKV 感染期间建立抗病毒作用的重要作用。
7 节双向降压-升压电池充电控制器
• 宽输入电压工作范围：4.2 V 至 36 V • 宽电池电压工作范围：最高 36 V，支持多种化学成分： – 1 至 7 节锂离子电池充电曲线 – 1 至 9 节 LiFePO 4 充电曲线 • 带 NFET 驱动器的同步降压-升压充电控制器 – 可调节开关频率：200 kHz 至 600 kHz – 可选同步至外部时钟 – 集成环路补偿和软启动 – 可选栅极驱动器电源输入，可优化效率 • 自动最大功率点跟踪 (MPPT)，适用于太阳能充电 • 支持 USB-PD 扩展功率范围 (EPR) 的双向转换器操作（反向模式） – 可调节输入电压 (VAC) 调节范围：3.3 V 至 36 V，步进为 20 mV – 可调节输入电流调节 (R AC_SNS )：400 mA 至 20 A，步进为 50 mA，使用 5 mΩ 电阻 • 高精度 – ±0.5% 充电电压调节 – ±3% 充电电流调节– ±3% 输入电流调节 • I 2 C 控制，可通过电阻可编程选项实现最佳系统性能 – 硬件可调输入和输出电流限制 • 集成 16 位 ADC，用于电压、电流和温度监控 • 高安全集成 – 可调输入过压和欠压保护 – 电池过压和过流保护 – 充电安全定时器 – 电池短路保护 – 热关断 • 状态输出 – 适配器当前状态 (PG) – 充电器工作状态（STAT1、STAT2） • 封装 – 36 引脚 5 mm × 6 mm QFN
BQ25756：独立/I2C控制，1
•宽输入电压工作范围：4.2 V至70 V•宽电池电压操作范围：具有多化学支持的最高70 V： - 1-1至14细胞Li-ion充电概况 - 1至16细胞LIFEPO 4电荷4充电概况 compensation with soft start – Optional gate driver supply input for optimized efficiency • Automatic maximum power point tracking (MPPT) for solar charging • Buck-only mode • Bidirectional converter operation (Reverse Mode) supporting USB-PD Extended Power Range (EPR) – Adjustable input voltage (VAC) regulation from 3.3 V to 65 V with 20-mV/step – Adjustable input current regulation (R AC_SNS ) from 400 mA to 20 a具有50 ma/step的使用5-MΩ电阻•高精度 - ±0.5％电荷电压调节 - ±3％电荷电流调节 - ±3％输入电流调节•I 2 C控制最佳系统性能，可控制电阻器可编程的选项，可使用电阻器可编程的选项 - 可调节电流和输出电流限制•可调节•高度的16位ADC•高度调整•高度的ADC•高度•高度，高度的集成，高度的集成，和温度，•保护 - 电池电量过电和过电流保护 - 充电安全计时器 - 电池短保护 - 热关闭•状态输出 - 适配器当前状态（PG） - 充电器操作状态（STAT1，STAT2）•包装•包装 - 36 PIN 5 mm×6 mm QFN
p190-Bcr-Abl 慢性粒细胞白血病的表征揭示了特定的信号通路和治疗靶点
摘要 致癌蛋白 Bcr-Abl 有两种主要亚型，p190 Bcr-Abl 和 p210 Bcr-Abl。虽然 p210 Bcr-Abl 是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志，但大多数费城阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph + ALL) 患者都患有 p190 Bcr-Abl。在 CML 中，p190 Bcr-Abl 发生在少数与不同血液学特征和较差结果相关的患者中，但 p190 Bcr-Abl 的致病作用和潜在的靶向疗法在很大程度上尚未确定。我们采用下一代测序、磷酸化蛋白质组学分析和药物敏感性测试来表征 CML 和造血祖细胞系模型 (Ba/f3 和 HPC-LSK) 中的 p190 Bcr-Abl。 p190 Bcr-Abl CML 患者对伊马替尼反应不佳，且表观遗传修饰基因频繁突变。与 p210 Bcr-Abl 相比，p190 Bcr-Abl 表现出干扰素、白细胞介素-1 受体和 P53 信号通路的特定转录上调，与相关信号分子（包括 JAK1/STAT1 和 PAK1）的过度磷酸化以及 Src 的过度磷酸化有关。与 p190 Bcr-Abl CML 患者相比，p190 Bcr-Abl 细胞系显示出相似的转录和磷酸化信号特征。通过药物敏感性筛选，我们确定了在 p190 Bcr-Abl 细胞系中具有特定活性的靶向药物，包括 IAP、PAK1 和 Src 抑制剂和糖皮质激素。我们的研究结果为 p190 Bcr-Abl CML 独特特征背后的机制提供了新的见解，并为该高危患者群体提供了有希望的治疗靶点。
肠道本能：利用益生菌的力量在溃疡性结肠炎中驯服致病信号通路
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特征是大肠的粘膜内膜持续炎症，导致症状令人衰弱和生活质量降低。新兴证据表明，肠道菌群的失衡在UC发病机理中起着至关重要的作用，并且各种信号通路与免疫反应失调有关。益生菌是给宿主带来健康益处的活微生物，引起了人们对恢复肠道微生物平衡和改善UC炎症的潜力的极大关注。最近的研究阐明了益生菌调节这些信号通路的机制，通常是通过产生抗炎分子并促进调节性免疫细胞功能。例如，益生菌可以通过稳定Kappa B alpha（IκBα）的抑制剂来抑制核因子-κB（NF-κB）途径，从而抑制促炎细胞因子的产生。同样，益生菌可以调节Janus激酶/信号转录器和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路，从而抑制了STAT1和STAT3的激活，从而减少了炎症反应。在调节UC中调节致病信号通路时，更好地理解益生菌的潜在机制将为开发更有效的基于益生菌的疗法铺平道路。In this review, we explore the mechanistic role of probiotics in the attenuation of pathogenic signaling pathways, including NF- κ B, JAK/STAT, mitogen-activated protein kinases (MAPKs), Wnt/ β -catenin, the nucleotide-binding domain (NOD)-, leucine- rich repeat (LRR)- and pyrin domain-containing protein 3 （NLRP3）UC中的炎性体，Toll样受体（TLR），白介素23（IL-23）/IL-17信号通路。
分枝杆菌病的孟德尔易感性
摘要背景分枝杆菌包括各种毒力的普遍存在种。然而，环境和个体特定因素，特别是宿主遗传因素，在接触分枝杆菌的结果中起着至关重要的作用。单基因分枝杆菌易感性的第一个分子证据来自对分枝杆菌病 (MSMD) 孟德尔易感性的研究，这是一种罕见的 IFN-γ 免疫先天缺陷，即使对低毒力分枝杆菌感染也具有选择性易感性，患者大多为儿童，常规检查中没有可识别的免疫缺陷。本文全面、最新地描述了所有已知的 MSMD 单基因缺陷最重要的分子、细胞和临床特征。结果 在过去的 20 年中，已发现 MSMD 患者中有 19 个基因发生突变（IFNGR1、IFNGR2、IFNG、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、IL12B、ISG15、USP18、ZNFX1、TBX21、STAT1、TYK2、IRF8、CYBB、JAK1、RORC、NEMO 和 SPPL2A），这些基因位点的等位基因异质性已导致 35 种不同的遗传缺陷的定义。尽管存在临床和遗传异质性，但几乎所有 MSMD 的遗传病因都会改变干扰素 γ (IFN- γ ) 介导的免疫力，方法是削弱或消除 IFN- γ 的产生或对该细胞因子的反应，或两者兼而有之。已证明人类 IFN- γ 水平是决定分枝杆菌感染结果的数量性状。结论 这些单基因缺陷的研究有助于了解人类分枝杆菌感染的分子机制，并有助于开发新的诊断和治疗方法以改善护理和预后。这些发现还弥合了简单的孟德尔遗传与复杂的人类遗传学之间的差距。关键词 分枝杆菌病、单基因、先天性免疫缺陷、孟德尔易感性、IFN-γ
与 F 相关的球虫寄生虫 - UEA 数字存储库
摘要：小隐孢子虫（C. parvum）是一种原生动物寄生虫，已知会导致断奶前犊牛的隐孢子虫病。免疫抑制的动物和患者有患上这种疾病的风险，这种疾病可能会导致致命的腹泻。本研究旨在基于小隐孢子虫感染者的差异表达基因（DEG）构建网络生物学框架。通过这种方式，小隐孢子虫感染个体的基因表达谱分析可以为我们提供感染条件下活跃表达的基因和转录本的快照。在本研究中，我们分析了微阵列数据集，并将患者的基因表达谱与健康对照的不同数据集进行了比较。使用网络医学方法来识别基因相互作用网络中最具影响力的基因，我们发现了与小隐孢子虫感染相关的必需基因和通路。我们鉴定了 164 个差异表达基因（109 个上调 DEG 和 54 个下调 DEG），并将它们分配到通路和基因集富集分析中。结果支持鉴定七个具有高中心度值的重要枢纽基因：ISG15、MX1、IFI44L、STAT1、IFIT1、OAS1、IFIT3、RSAD2、IFITM1 和 IFI44。这些基因与多种生物过程有关，不仅限于宿主相互作用、1 型干扰素产生或对 IL-gamma 的反应。此外，还发现四个基因（IFI44、IFIT3、IFITM1 和 MX1）参与先天免疫、炎症、细胞凋亡、磷酸化、细胞增殖和细胞信号传导。总之，这些结果加强了基于基因谱的工具的开发和实施，以便在早期识别和治疗隐孢子虫相关疾病。