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YM155 适应的癌细胞系揭示药物
摘要：Survivin 是一种药物靶点，其抑制剂 YM155 是一种主要用于治疗高危神经母细胞瘤的候选药物。神经母细胞瘤细胞系 UKF-NB-3 的一个 YM155 适应亚系的研究结果表明，ABCB1（介导 YM155 外排）水平升高、SLC35F2（介导 YM155 摄取）水平降低、Survivin 水平降低和 TP53 突变表明 YM155 耐药。在此，对另外 10 个 YM155 适应 UKF-NB-3 亚系的研究仅证实了 ABCB1 和 SLC35F2 的作用。然而，细胞 ABCB1 和 SLC35F2 水平并不表明 YM155 幼稚细胞对 YM155 敏感，如来自癌症治疗反应门户 (CTRP) 和癌症药物敏感性基因组学 (GDSC) 数据库的药物反应数据所示。此外，耐药亚系具有显著的异质性。只有七个亚系产生了靶向耐药性，这表现为对 RNAi 介导的 survivin 耗竭的耐药性。这些亚系对其他抗癌药物的反应也各不相同。总之，内在异质性有限的癌细胞群在治疗后会形成各种耐药表型。因此，个性化治疗需要监测癌细胞在治疗后的演变。此外，生物标志物可以在获得性耐药环境中指示耐药性的形成，即使在内在耐药环境中无法预测。
miR-378 与超声波照射和...结合
摘要。超声微泡与 microRNA (miRNAs/miRs) 结合在癌症治疗中表现出良好的效果。目的是研究 miR-378 在肝癌细胞中的作用及其与超声辐射和 SonoVue ® 微泡法结合用于细胞转染的效率。仅使用 Lipofectamine ® 3000 或结合 SonoVue 微泡和 0.5 W/cm 2 超声辐射 30 秒将 miR-378 模拟物转染到 HuH-7、Hep3B 和 SK-Hep1 细胞中。分别通过逆转录定量 PCR 和蛋白质印迹法检测 Cyclin D1、Bcl-2、Bax、Akt、p53 和 Survivin 的 mRNA 和蛋白质水平。采用Cell Counting Kit-8、细胞双重细胞化学染色和流式细胞术分别检测细胞存活率、增殖、细胞周期和凋亡。研究发现，使用超声辐照和SonoVue微泡方法相结合可以增加miR-378转染肝细胞癌（HCC）细胞的有效性，并增加对细胞存活和增殖的抑制。此外，通过应用联合方法，miR-378在HCC细胞系中更有效地增加了细胞凋亡率，上调了Bax和p53的表达，抑制了细胞周期，下调了Cyclin D1、Bcl-2、Akt、β-catenin和Survivin的表达。因此，miR-378被证明是降低HCC细胞增殖和增加细胞凋亡的抑制因子。此外，超声辐照和SonoVue微泡方法相结合在miRNA的转染方面更有效。
MCL-1：具有巨大潜力的目标......
细胞凋亡既可以在细胞内也可以在细胞外被激活，导致细胞内发生一系列生化变化，最终导致细胞死亡。无论启动细胞凋亡的因素是什么，该过程都涉及激活 caspase 家族的一组蛋白水解酶、DNA 碎片化、细胞骨架崩解和凋亡小体的形成。细胞凋亡在某个时间点之后是不可逆的，因此对其的精确控制和调节极其重要。在健康细胞中，促进（促凋亡）和抑制（抗凋亡）凋亡过程的调节蛋白之间存在平衡。其中最大的家族是 Bcl-2 蛋白。Bcl-2 家族中的促凋亡蛋白包括：BID、Bax、Bak、Bad、NOXA 和 PUMA。抗凋亡蛋白包括 BCL-2、BCL-xL、MCL-1 和 survivin。
CBX5 缺失导致 EGFR 抑制剂耐药性并导致肺癌治疗上可操作的弱点
15% 至 20% 的肺癌患者会发生表皮生长因子受体 (EGFR) 突变。EGFR 突变型肺癌患者通常使用抗癌药物（称为 EGFR 抑制剂 (EGFRi)）治疗，但由于获得性耐药性，治疗常常失败。本文表明，表观遗传抑制因子 CBX5 的缺失通过涉及转录因子 E2F1 及其靶标抗凋亡蛋白 BIRC5（survivin）上调的机制赋予 EGFRi 耐药性。我们证明，通过恢复 CBX5 表达或抑制 BIRC5 来药理学抑制该 CBX5-E2F1-BIRC5 轴代表了治疗 EGFRi 耐药性肺癌的一种治疗方法。我们的研究结果为因出现获得性耐药性而 EGFRi 治疗失败的 EGFR 突变型肺癌患者提供了潜在的治疗机会。
慢性疾病的gugg虫：古老的医学，...
摘要。鉴定有效原理及其传统医学的分子靶标是现代药物开发的巨大机会。Wightii（Syn C. Mukul）的口香糖树脂已在阿育吠陀（Ayurveda）使用了几个世纪，以治疗内部肿瘤，肥胖，肝脏疾病，恶性肿瘤和溃疡，尿道，尿道蠕虫，肠胃蠕虫，肠蠕虫，静脉蠕虫，白细胞，静脉表皮（白毒），Sinuses，Edema，Edema，edmause seiz seiz。Guggulsterone已被确定为该胶树脂的主要活性组成部分之一。这种类固醇已显示与Farnesoid X受体结合，并用抗凋亡（IAP1，XIAP，BFL-1/A1，BCL-2，CFLIP，CFLIP，Survivin），细胞存活，细胞增殖，细胞增殖（Cyclin d1，c-Myc，c-Myc），血管生成和转移性（MMP-9），素养（MMP-9），cox-nmmp-9 in tumor comx-conconcyf comx-inmp-9 in tumor concy，Guggulsterone通过调节包括NF-κB，Stat-3和C/EBPα的各种转录因子以及各种类固醇受体（如雄激素）的调节来介导基因表达
开发一种新的癌症免疫疗法，从长凳到床的Survaxm
胶质母细胞瘤（GBM）是一种快速生长且具有高死亡率的脑癌。中位生存期为16个月，只有大约5％的患者存活超过5年。手术和放射疗法对于GBM的治疗很重要，对于某些患者，化学疗法很有帮助。但是，肿瘤复发通常是由于无法控制微观残留疾病而引起的。神经肿瘤学研究员Michael Ciesielski和Neurosurgeon Robert Fenstermaker在Roswell Park综合癌症中心开始了他们的Survaxm疫苗的工作。ciesielski和Fenstermaker以及他们的团队，可以通过靶向抗凋亡蛋白Survivin来解决，他们可以使用患者自己的免疫系统来攻击手术后留下的残留肿瘤组织。“基于广泛的实验室研究，我们意识到，以幸存为靶向的免疫疗法有很大的潜力来帮助癌症患者；但是，意识到潜力是成立公司的最佳方法。从中，Mimivax诞生是为了发展我们的发现并启动临床试验。
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长...
造血干细胞移植（HSCT）是高危急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者的治疗方法，但复发仍然是治疗衰竭的主要原因。为了防止疾病复发，我们准备并注入了供体衍生的多种白血病抗原 - 特定T细胞（MLSTS），靶向启发，WT1和Survivin，它们是白血病相关的抗原，经常在B-和T-All中表达。我们的目标是最大程度地提高移植物与白血病效应，同时最大程度地减少移植物抗宿主病（GVHD）的风险。我们对11例患者（8个儿科，3个成人）患者给予MLST（剂量范围，0.5 3 10 7至2 3 10 7细胞），没有观察到剂量限制毒性，急性GVHD或细胞因子释放综合征。8个可评估患者中有6名保留在长期完全缓解中（中值：46.5个月；范围9-51）。在这些个体中，我们在输注后不久检测到肿瘤反应性T细胞的频率增加，对靶向和非靶向，已知的肿瘤相关抗原的活性表明体内抗原扩散。相比之下，这两名经历了复发的患者，这种体内扩增不存在。总而言之，同种异体HSCT后供体衍生的MLST是可行且安全的，可能有助于控制疾病，这证明了体内肿瘤指导的T细胞扩张的证明。因此，这种方法代表了预防所有患者复发的有前途的策略。
化合物库筛选协同药物组合：mTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目的：迫切需要开发新药，以改善骨肉瘤 (OS) 的预后。在本研究中，我们试图确定针对骨肉瘤的新分子靶向药物组合。材料和方法：使用包含 324 种化合物的库。对于第一次筛选，用每种化合物处理 MG-63 OS 细胞并测量细胞活力。在确定最佳候选化合物后，将该化合物纳入第二次筛选。确定最有效化合物的组合。检查该组合的抗增殖作用，并通过蛋白质印迹分析评估细胞信号传导机制。使用 143B OS 小鼠进行体内抗肿瘤测试。结果：在第一次筛选中，硼替佐米被选为有效药物。在第二次与硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独使用这些药物的单一疗法相比，这种组合显示出对细胞增殖的协同抑制作用。与单药治疗相比，联合治疗提高了裂解多聚（ADP-核糖）聚合酶、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8 和胱天蛋白酶-9、磷酸化 c-Jun N 端激酶和 P38 的水平。相反，c-MYC 原癌基因 bHLH 转录因子、survivin 和磷酸化细胞周期蛋白 D1 的水平降低。该组合有效诱导细胞凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合治疗显著抑制肿瘤生长。结论：依维莫司和
复合库筛选协同药物组合：MTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目标：新药物的开发迫切需要用于改善骨肉瘤（OS）预后的新治疗策略。在这项研究中，我们试图确定OS新分子靶向剂的组合。材料和方法：使用了包含324种化合物的库。首次筛选，用每种化合物处理MG-63 OS细胞，并测量细胞活力。确定最佳候选化合物后，该化合物被包括在第二次筛选中。确定了最有效化合物的组合。检查了组合的抗增殖作用，并通过Western印迹分析评估了细胞信号传导机制。143B含OS的小鼠用于体内抗肿瘤测试。结果：在首次筛选中，选择硼替佐米作为有效药物。在第二次使用硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独的每种药物相比，与单一药物相比，这种组合对细胞增殖有协同抑制作用。与单一疗法相比，联合治疗增强了裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶，caspase-3，caspase-8和caspase-9，磷酸-C-C-J-Jun N末端激酶和p38的水平。相反，C-MYC原始癌基因BHLH转录因子，survivin和phosho-cyclin d1的水平降低。组合有效诱导凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。结论：依维莫司和
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。