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抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
同基因小鼠卵巢癌细胞系-...
同基因免疫功能小鼠卵巢癌模型 由于缺乏合适的免疫功能同基因小鼠模型来重现人类卵巢癌的基因变化，卵巢癌的研究受到了限制。Orsulic 实验室已设计出多种小鼠卵巢癌细胞系，这些细胞系具有明确的基因改变，这些改变经常出现在人类高级别浆液性卵巢癌中。一个例子是 FVB 同基因小鼠卵巢癌细胞系 BR5-Luc，其具有 p53、Brca1、myc 和 Akt 基因改变的组合。该模型中的肿瘤浸润有宿主基质细胞，而荧光素酶和 HA 标签可通过整体动物成像和免疫组织化学方便地可视化和量化癌细胞。该模型的几个特点使其适合研究卵巢癌进展过程中的微环境动态，例如：