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特定的IFNβ递送克服了功能失调的DSRNA
背景EG-70（DiTalimogene Voraplasmid）是一种新颖的，研究的，非整合的，非病毒基因疗法，该基因疗法特异性设计，可在减轻免疫刺激的全身性毒性风险的同时，在膀胱中引起局部刺激膀胱中的抗肿瘤免疫反应。EG-70 is admin- istered by intravesical instillation (IVI) to eligible patients with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) to drive the expression of innate (retinoic acid-inducible gene I [RIG-I] agonists) and adaptive (interleukin-12 [IL-12]) immune regula- tors and remodel the local tumor微环境，同时减轻免疫刺激的全身毒性风险。正在进行的1/2阶段传奇研究（临床研究。Gov：NCT04752722）继续研究EG-70在BCG无反应NMIBC患者中的安全性和功效。在这里，我们提供了临床前数据，以定义EG-70作用的免疫调节机理，涉及免疫细胞募集，肿瘤微环境重塑，并最终对新抗原和肿瘤清除率进行免疫训练。在膀胱癌的原位合成小鼠模型中，在免疫能力的C57BL/6小鼠中概括了膀胱癌的原位合成小鼠模型的临床前评估。在学习第1天，在膀胱中灌输了表达荧光素酶的MB49细胞；在第9天通过体内成像对肿瘤植入的结果，小鼠在第10和第17天接受了两周的MEG-70 IVI（EG-70的Mur-Ine替代物）。因此，MEG-70的给药与肿瘤负担的显着减轻和生存的显着改善相关。动物经验已由机构动物护理委员会（IACC）批准，并根据加拿大动物护理理事会（CCAC）的指南进行。通过流式细胞仪，免疫测定和免疫组织化学进行免疫分析，发现从免疫抑制性PHE-NOTYPE对肿瘤微环境进行了深刻的重塑，以对肿瘤清除的促炎环境支持。如膀胱或侧面植入式补偿所证明的那样，抗肿瘤免疫反应已导致耐用的保护，以防止随后的肿瘤重新挑战，证明了系统性免疫记忆。结论临床前发现表明，EG-70在本地向膀胱提供了遗传编码的免疫刺激有效载荷。在临床上描述的作用机理已在传奇研究的第1阶段部分转化为诊所，在该研究中，用现场癌对BCG-无抑制NMIBC患者的治疗良好，总体完整反应率良好。
特定的 CD4+ T 细胞回忆协调抗肿瘤 CD8+ ...
摘要 背景 CD4 + T 细胞的抗肿瘤机制仍不甚明确，而且缺乏有效利用 CD4 + T 细胞帮助进行癌症免疫治疗的方法。预先存在的记忆性 CD4 + T 细胞具有用于此目的的潜力。此外，预先存在的免疫力在病毒疗法中的作用仍不清楚，特别是在重组脊髓灰质炎病毒免疫疗法中，其中儿童脊髓灰质炎疫苗特异性免疫无处不在。在这里，我们测试了以下假设：儿童疫苗特异性记忆性 T 细胞介导抗肿瘤免疫疗法并有助于脊髓灰质炎病毒疗法的抗肿瘤功效。方法 在同源小鼠黑色素瘤和乳腺癌模型中测试了脊髓灰质炎免疫对脊髓灰质炎病毒疗法的影响以及脊髓灰质炎和破伤风回忆的抗肿瘤作用。 CD8 + T 细胞和 B 细胞敲除、CD4 + T 细胞耗竭、CD4 + T 细胞过继转移、CD40L 阻断、抗肿瘤 T 细胞免疫评估和嗜酸性粒细胞耗竭定义了回忆抗原的抗肿瘤机制。泛癌症转录组数据集和脊髓灰质炎病毒疗法临床试验相关性用于评估这些发现与人类的相关性。结果先前接种脊髓灰质炎病毒疫苗大大增强了脊髓灰质炎病毒疗法在小鼠中的抗肿瘤功效，而肿瘤内回忆脊髓灰质炎病毒或破伤风免疫力延缓了肿瘤生长。肿瘤内回忆抗原增强了抗肿瘤 T 细胞功能，导致 2 型先天淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显浸润肿瘤，并降低了调节性 T 细胞 (Tregs) 的比例。回忆抗原的抗肿瘤作用由 CD4 + T 细胞介导，受 B 细胞限制，不依赖于 CD40L，并依赖于嗜酸性粒细胞和 CD8 + T 细胞。在 Cancer Genome Atlas (TCGA) 癌症类型中观察到嗜酸性粒细胞和 Treg 特征之间的反比关系，嗜酸性粒细胞耗竭阻止了脊髓灰质炎回忆后 Treg 的减少。脊髓灰质炎病毒治疗后，存活时间较长的患者治疗前的脊髓灰质炎中和抗体滴度较高，大多数患者的嗜酸性粒细胞水平升高。结论预先存在的抗脊髓灰质炎免疫力有助于脊髓灰质炎病毒治疗的抗肿瘤功效。这项研究确定了儿童疫苗的癌症免疫治疗潜力，揭示了它们利用 CD4 + T 细胞帮助抗肿瘤 CD8 + T 细胞的效用，并暗示嗜酸性粒细胞是 CD4 + T 细胞的抗肿瘤效应物。
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
926 BAY 2965501：一种高选择性 DGK zeta 抑制剂，用于……
背景第二信使二酰甘油在 T 细胞受体 (TCR) 下游信号传导和 T 细胞活化中起关键作用。二酰甘油激酶 zeta (DGK z ) 是一种脂质激酶，它通过磷酸化二酰甘油产生磷脂酸来调节 T 细胞活化，从而充当配体独立的细胞内免疫检查点。DGK z 的抑制有可能增强 T 细胞对次优肿瘤抗原的启动，并以 TCR 参与依赖的方式克服肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制。我们在各种临床前体外和体内研究中评估了 DGK z 抑制剂 BAY 2965501 的特异性、有效性和安全性。方法和结果 BAY 2965501 是一种高选择性、有效的人/鼠交叉反应 DGK z 抑制剂。在体外，BAY 2965501 增强了自然杀伤细胞和 T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤力，并增强了白细胞介素 2 诱导的自然杀伤细胞活化。重要的是，BAY 2965501 对 DGK z 的抑制能够克服转化生长因子β、前列腺素 E2 和腺苷信号在 T 细胞中传递的抑制信号。然而，BAY 2965501 在体外对人肿瘤细胞系没有表现出直接的抗增殖作用。从原发性人肿瘤中分离的人肿瘤浸润淋巴细胞的单细胞测序显示，DGK z 在耗竭的 CD8+ TCR 克隆型中特异性高表达，表明该 T 细胞亚群具有潜在的免疫抑制作用。此外，BAY 2965501 有效增强了表达肿瘤反应性 TCR 的人 T 细胞的体外抗肿瘤反应性。体内实验中，BAY 2965501 降低了 T 细胞耗竭标志物，例如程序性细胞死亡受体 1 和 T 细胞免疫球蛋白粘蛋白 3，并增强了长期感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的小鼠的抗病毒 T 细胞反应。在 MB49、F9 和 Hepa129 同基因小鼠肿瘤模型中，与载体治疗相比，BAY 2965501 单一疗法可减缓肿瘤生长。与抗 PDL-1 单一疗法相比，BAY 2965501 与抗程序性细胞死亡配体-1 (抗 PDL-1) 抗体联合使用可减缓肿瘤生长。临床前毒理学研究仅显示低度胃肠道影响，表明临床特征可耐受。结论总之，BAY 2965501 是一种高效、选择性、口服 DGK z 抑制剂。 BAY 2965501 在实体瘤中的首次人体临床试验目前正在招募患者 (NCT05614102)。这项研究将评估 BAY 2965501 的安全性、耐受性、最大耐受剂量或给药剂量、药代动力学、药效学和肿瘤反应特征。致谢编辑支持由 Rachel Fairbanks、BA (Hons)、Complete HealthVizion、IPG Health Medical Communications 提供，并由拜耳公司资助。伦理批准所有动物实验均按照德国动物福利法进行，并经柏林当局批准（柏林国家职业安全、健康保护和技术安全办公室，LAGetSi；编号 A0378/12）
204 KSQ-004：SOCS1和Regnase-1的无偏成对发现是顶级CRISPR/CAS9双编辑组合，增强了对实体瘤的体内效力
背景CRISPR/CAS9基因编辑以增强T细胞产物细胞thera-therapies（ACT）的抗肿瘤活性（ACT）是一种有前途的方法，用于治疗实体瘤患者。我们开发了一种体内CRISPR^2筛选方法，并询问了顶部双重编辑组合，从而增强了T细胞抗肿瘤功能。我们发现，在T细胞靶标的所有可能的双编辑组合中，Regnase-1和SOCS1的失活导致体内抗肿瘤T细胞效能的最大增强。我们将这些发现应用于发现KSQ-004，这是一种Regnase-1/ SOCS1双重编辑的人CRISPR/ CAS9工程的TIL（ETIL）疗法，目前正在开发用于治疗的使用。我们生成了随机配对的CRISPR指南图书馆（CRISPR2），以先前的单基因免疫CRISPROMICS®屏幕为目标。crispr^2库具有超过1200个基因对的 crispr^2，在相关的合成性肿瘤模型中筛选在原代小鼠OT1和PMEL-TCR-TG-T细胞中。 然后在免疫疗法 - 饮食性B16F10转移性肺肿瘤模型中评估顶部双编辑组合。 在小鼠TIL模型中进一步评估了顶部组合的功效，其中从B16-OVA肿瘤中扩展了从B16-ova肿瘤进行扩展，并在体内进行了设计，并采用转移到肿瘤轴承宿主中以进行有效评估。 在CRISPR^2屏幕中测试的1200+组合的结果，Regnase-1/SOCS1组合在顶级双重编辑中排名，与对照组相比，这种组合增强了T细胞浸润到肿瘤> 3500倍。crispr^2，在相关的合成性肿瘤模型中筛选在原代小鼠OT1和PMEL-TCR-TG-T细胞中。然后在免疫疗法 - 饮食性B16F10转移性肺肿瘤模型中评估顶部双编辑组合。在小鼠TIL模型中进一步评估了顶部组合的功效，其中从B16-OVA肿瘤中扩展了从B16-ova肿瘤进行扩展，并在体内进行了设计，并采用转移到肿瘤轴承宿主中以进行有效评估。在CRISPR^2屏幕中测试的1200+组合的结果，Regnase-1/SOCS1组合在顶级双重编辑中排名，与对照组相比，这种组合增强了T细胞浸润到肿瘤> 3500倍。在检查点治疗难治性B16F10肺转移模型中进行的研究表明，Regnase-1/SOCS1双重编辑的PMEL-TCR-TG-TG-T细胞相对于对照组赋予了显着的SUR-VIAL益处，显着将动物中位数存活从21天延长至53天。进一步，regnase-1+SOCS1编辑的小鼠直到分离并从B16-ova肿瘤扩展并扩展，在将肿瘤重新灌注后完全控制了宿主，这表明该编辑组合通过这种编辑组合恢复了肿瘤经验丰富的蒂尔斯。将这些见解用于治疗用途，我们发现了KSQ-004，一种人类的Regnase-1/SOCS1双编辑CRISPR/CAS9设计的TIL（ETIL）。的方法来制造来自黑色素瘤和NSCLC肿瘤样品的KSQ-004，其依然表现出可靠的膨胀和可行性，可与未经编辑的对照截至，两种焦油的敲除超过90％。重要的是，KSQ-004在自体肿瘤刺激后产生升高的IFNγ，并在体外对肿瘤球体施加了更大的控制。结论我们使用了一种新型的CRISPR^2屏幕方法来识别Regnase-1/SOCS1作为肿瘤微环境中T细胞功能的顶级双编辑组合。，我们将这些发现转化为治疗用途，并发现了KSQ-004（一种设计的双重编辑的ETIL疗法，旨在提高抗肿瘤效力和针对实体瘤的持久性。
AACR年度MEE NG 2023
LB001用超pH敏感的纳米颗粒平台封装IL-12可提高耐受性，并促进小鼠的抗肿瘤反应。Qingtai Su，1 Stephen Gutowski，1 Irina Kalashnikova，1 Austin Burcham，1 Bhargavi Allu，1 Zirong Chen，1 Zhichen Sun，2 Jinming Gao，2 Ruolan Han，2 Ruolan Han，1 Jason B. Miller，1 Tian Zhao 1。1 OnConano Medicine，德克萨斯州达拉斯； 2德克萨斯大学西南医学中心，德克萨斯州达拉斯。背景：白介素12是一种有效的促炎细胞因子，可增殖和激活T细胞，NK细胞并区分Th1细胞。IL-12翻译用于癌症治疗的人因细胞因子释放综合征而受到致命毒性的阻碍，目前尚无认可的IL-12疗法。为了在保持效力的同时最大程度地减少严重的毒性，我们已经开发了板载，这是一种超ph敏感的纳米颗粒平台，用于掩盖和靶向有效载荷到酸性肿瘤微环境。在I和II期临床试验中，Pegsitacianine在多种肿瘤类型中的高肿瘤特异性证明了板载的临床可行性。在此，我们报告了使用板载的封装和掩盖IL-12向肿瘤小鼠的递送，表明耐受性，抗肿瘤功效和临床翻译的潜力显着提高。方法：在板载纳米颗粒中配制了与FC融合的小鼠IL-12。粒子特性，并通过体外筛选确定铅制剂，以确定记者和ELISA分析中的pH介导的生物活性以及小鼠血浆中的稳定性。在均匀分布的稳定颗粒（D H <50nm）中。体内研究，以比较未包裹的IL-12与板上/IL-12公式的活性。PD反应，同时进行临床化学以评估肝脏和肾功能。与未包裹的IL-12相比，在带有同性MC38结直肠癌肿瘤的小鼠中，在板上/IL-12的抗肿瘤功效中进行了抗肿瘤功效。结果：车载/IL-12配方表现出较高的封装效率（> 85％），药物加载高达20％。pH特异性有效载荷释放，在酸激活和完整的配方之间使用> 100倍的激活窗口。在小鼠等离子体中孵育后，铅载板配方显示通过ELISA测定法稳定IL-12封装。与未包裹的IL-12相比，体内/板上/IL-12的配方在体内/IL-12配方表现出显着提高的耐受性。与以1 µg/剂量未包裹的蛋白质相比，摄入5µg/剂量时，板上/IL-12的蛋白质显示体重减轻（<2％vs 13％），肝损伤标记降低了AST和ALT。分析全身细胞因子（IFNγ，IL-6，IL-10，TNFα等）的板载配方水平明显较低，包括血浆IFNγ水平降低> 1,000倍，这是由IL-12信号直接诱导的。板/IL-12配方还表明，在含有95％TGI和完整响应者的MC38肿瘤动物中，抗肿瘤功效很强。 结论：板载平台显示出掩盖毒性和促进IL-12蛋白进行癌症治疗的肿瘤特异性递送的潜力。板/IL-12配方还表明，在含有95％TGI和完整响应者的MC38肿瘤动物中，抗肿瘤功效很强。结论：板载平台显示出掩盖毒性和促进IL-12蛋白进行癌症治疗的肿瘤特异性递送的潜力。lb002靶向嵌合体的蛋白水解的细胞外囊泡负载，用于靶向治疗。Nina Erwin，Xiaoshu Pan，Nikee Awasthee，Yufeng Xiao，Guangrong Zheng，Daiqing Liao，Mei He。 佛罗里达州佛罗里达大学的佛罗里达大学。 乳腺癌是一个重大的公共卫生问题，仍然是女性癌症死亡的第二大原因。 当前的乳腺癌治疗策略会导致严重的副作用和不足的功效。 例如，化学疗法，放射疗法和激素受体和HER2靶向疗法可以分别导致健康的细胞损伤，部分，延迟效应和心脏毒性和获得的免疫耐药性。 新兴的替代靶向治疗方法是蛋白水解Nina Erwin，Xiaoshu Pan，Nikee Awasthee，Yufeng Xiao，Guangrong Zheng，Daiqing Liao，Mei He。佛罗里达州佛罗里达大学的佛罗里达大学。 乳腺癌是一个重大的公共卫生问题，仍然是女性癌症死亡的第二大原因。 当前的乳腺癌治疗策略会导致严重的副作用和不足的功效。 例如，化学疗法，放射疗法和激素受体和HER2靶向疗法可以分别导致健康的细胞损伤，部分，延迟效应和心脏毒性和获得的免疫耐药性。 新兴的替代靶向治疗方法是蛋白水解佛罗里达州佛罗里达大学的佛罗里达大学。乳腺癌是一个重大的公共卫生问题，仍然是女性癌症死亡的第二大原因。当前的乳腺癌治疗策略会导致严重的副作用和不足的功效。例如，化学疗法，放射疗法和激素受体和HER2靶向疗法可以分别导致健康的细胞损伤，部分，延迟效应和心脏毒性和获得的免疫耐药性。新兴的替代靶向治疗方法是蛋白水解