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用ORF8设计的溶瘤水痘带状疱疹病毒...
摘要背景属于人α-HERPESVIRUSS组的Varicella -Zoster病毒（VZV）尚未开发为溶疗病毒疗法的平台，尽管临床病例报告表明VZV感染与癌症缓解之间存在潜在的关联。方法，我们根据疫苗菌株VOKA和实验室应变Ellen构建了溶瘤VZV候选物。随后评估了这些新设计的病毒在人类MEWO黑色素瘤异种移植模型中的溶瘤特性和小鼠B16-F10- nectin1黑色素瘤合素模型中。导致MEWO异种移植模型，Voka和Ellen都表现出有效的抗肿瘤功效。然而，观察到，将高蛋白原突变引入糖蛋白B中导致VZV的有效性降低。值得注意的是，ORF8的缺失（编码病毒脱氧尿苷三磷酸酶）减弱了体外和体内VZV的复制，但并未损害VZV的溶征效力。我们将VZV Ellen-δORF8载体武装到TET控制的小鼠单链IL12（SCIL12）基因盒中。该增强病毒在免疫能力的B16-F10- Nectin1模型中因其溶瘤活性和触发全身性免疫反应而验证。结论这些发现突出了将Ellen-δORF8-TET-SCIL12用作基于VZV的新型癌疗法病毒疗法的潜力。
肿瘤激活细胞穿透肽选择性递送免疫调节药物
摘要：免疫疗法的最新进展彻底改变了癌症治疗。免疫疗法可以激活免疫系统的适应性和先天性。针对免疫检查点抑制剂（即 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1）的疗法已显示出对部分癌症患者有效，因为它可以激发适应性抗肿瘤免疫反应。或者，先天免疫系统的小分子免疫调节剂，如 Toll 样受体 (TLR) 激动剂，正在开发用于癌症治疗。TLR 可作为微生物产物的模式识别受体，也参与致癌作用。Reisquimod 是一种具有抗肿瘤功效的 TLR 7/8 激动剂。然而，由于非特异性 TLR 7/8 激活的毒性，全身输送游离的 Resiquimod 已被证明具有挑战性。因此，我们开发了一种靶向肽-药物偶联物策略，用于全身输送 Resiquimod。我们设计了一种可激活的细胞穿透肽，可将雷西莫德特异性地递送至肿瘤组织，同时避开正常组织。可激活的细胞穿透肽 (ACPP) 支架在细胞外基质中被基质金属蛋白酶 2/9 酶促裂解，随后在细胞内溶酶体蛋白酶 B 介导下释放游离雷西莫德。重要的是，当与 ACPP 结合时，雷西莫德的肿瘤组织浓度比周围非癌组织高出 1000 多倍。此外，全身 ACPP-雷西莫德递送产生的治疗效果与同源鼠肿瘤中的局部游离雷西莫德相当。这些结果突出了精确的肽-药物结合物递送。
Her2-target抗体药物共轭
电子邮件：摘要目的：disitamab vedotin（RC48）是一种指导的抗体 - 药物结合物，成为癌症治疗的有效策略，不仅可以增强以前动物模型中的抗肿瘤免疫力，而且还可以改善患者的临床临床效果，例如患有胃癌，尿毒症癌和尿果癌和乳腺癌癌症癌和乳腺癌癌症。在这里，我们探讨了这种新型HER2靶向ADC的组合治疗功效，并在人类表达Her2的合成性乳腺癌模型中具有免疫检查点抑制剂。方法：人类HER2+癌细胞系是通过稳定转染构建的，单个克隆通过单细胞分类分离。进行流式细胞仪以确定其结合活性。使用补充RC48的MTT分析确定细胞毒性作用。 人类PD-1转基因小鼠用于分析ADC的体内抗肿瘤作用及其与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法。 结果：RC48和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制作用的组合显着增强了肿瘤抑制和抗肿瘤免疫力。 协同组中的肿瘤排斥反应伴随着大规模的T细胞浸润和免疫标记激活。 此外，联合疗法还促进了肿瘤椎体动物中的免疫记忆形成，从而保护了它们免受肿瘤的补偿。 结论：一种新型的HER2靶向ADC与免疫检查点抑制剂结合使用，可以在小鼠中产生显着影响，并在HHER2+鼠乳腺癌模型中引起持久的免疫保护。细胞毒性作用。人类PD-1转基因小鼠用于分析ADC的体内抗肿瘤作用及其与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法。结果：RC48和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制作用的组合显着增强了肿瘤抑制和抗肿瘤免疫力。肿瘤排斥反应伴随着大规模的T细胞浸润和免疫标记激活。此外，联合疗法还促进了肿瘤椎体动物中的免疫记忆形成，从而保护了它们免受肿瘤的补偿。结论：一种新型的HER2靶向ADC与免疫检查点抑制剂结合使用，可以在小鼠中产生显着影响，并在HHER2+鼠乳腺癌模型中引起持久的免疫保护。这项研究提供了对RC48治疗活性的功效的见解，以及对免疫疗法的潜在治疗组合策略的理由。关键字：抗体 - 药物结合物，HER2阳性乳腺癌，检查点抑制剂联合疗法
极端方案与西妥昔单抗和顺铂有关，有利于头颈癌细胞死亡和免疫原性与诱导抗癌免疫反应
摘要：（1）背景：复发/转移性头部和颈部颈部癌（HNSCC）的第一条治疗方法最近随着针对抗PD-1免疫检查点的免疫疗法的批准而进化。但是，只有约20％的患者表现出持久的客观肿瘤反应。通过治疗诱导的免疫原性死亡调节癌细胞免疫原性，以便能够提高对免疫检查点阻断免疫疗法反应的患者的速率。（2）方法：使用人类HNSCC细胞系模型和小鼠口腔癌的合成性模型，我们已经分析了前蛋白质方案（使用抗EGFR Cetuximab抗体和铂基化学疗法的联合治疗）的能力，以修饰HNSCC细胞的免疫性。（3）结果：我们表明，西妥昔单抗和顺铂的组合通过细胞周期抑制和诱导凋亡细胞死亡而降低了细胞的生长，独立于p53。此外，发现极端方案的不同成分在可变程度上诱导，并以细胞依赖性的方式诱导免疫原性死亡介质的发射，包括钙网蛋白，HMGB1和I型I型Interferon响应性趋化因子。有趣的是，单独的西妥昔单抗或与IC 50剂量的顺铂结合使用，可以在体内诱导抗肿瘤免疫反应，但与高剂量的顺铂结合时不会诱导抗肿瘤的免疫反应。（4）结论：我们的观察结果表明，在中等凋亡诱导的条件下，仅极端方案或西妥昔单抗能够引起免疫系统的动员和HNSCC中的抗肿瘤免疫反应。
螺环候选 ADRM1/RPN13 抑制剂 Up284 的开发和抗癌特性
硼替佐米已成功治疗多发性骨髓瘤，但对实体瘤无效，神经病变、血小板减少症和耐药性的出现等毒性促使人们努力寻找替代的蛋白酶体抑制剂。双苄基哌啶酮（如 RA190）共价结合 ADRM1/RPN13，这是一种泛素受体，支持识别蛋白酶体的多泛素化底物及其随后的去泛素化和降解。虽然这些候选 RPN13 抑制剂 (iRPN13) 在小鼠癌症模型中显示出有希望的抗癌活性，但它们的类药物特性并不理想。在这里，我们描述了 Up284，一种新型候选 iRPN13，它具有一个中心螺碳环，代替了 RA190 有问题的哌啶酮核心。来自不同癌症类型（卵巢癌、三阴性乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤）的细胞系对 Up284 敏感，包括几种对硼替佐米或顺铂有抗性的细胞系。Up284 和顺铂在体外表现出协同细胞毒性。Up284 诱导的细胞毒性与线粒体功能障碍、活性氧水平升高、极高分子量多泛素化蛋白质聚集体的积累、未折叠蛋白质反应和细胞凋亡的早期发生有关。Up284 和 RA190，但不是硼替佐米，在体外增强了抗原呈递。Up284 在数小时内从血浆中清除，并在 24 小时内在主要器官中积聚。单剂量 Up284 经腹膜内或口服给药于小鼠，可抑制肌肉和肿瘤中的蛋白酶体功能，持续时间超过 48 小时。在重复剂量研究中，小鼠对 Up284 的耐受性良好。Up284 在异种移植、同源和基因工程小鼠卵巢癌模型中表现出治疗活性。
开发基因签名作为...
最近，Iotarg遗传筛选平台将SIK3鉴定为癌症生物学中的新细胞信号调节剂。siks是属于AMP激活蛋白激酶（AMPK）家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。OMX-0407，一种口服可用的单位纳摩尔抑制剂可在体外和体内抑制不同肿瘤模型的肿瘤生长。在全面的生存力屏幕中，使用不同适应症的225个人类癌细胞系来识别OMX-0407在癌症子集中的选择性活动曲线。深入的转录组分析，并用于识别和验证预测性生物标志物签名，这成功地预测了83％的选定癌细胞系，以响应OMX-0407疗法。在类似临床试验的情况下，根据其对OMX-0407的敏感性预测选择了患者衍生的肿瘤异种移植（PDX）模型，并在离体肿瘤生存能力测定中成功测试。对数百种细胞系，PDX模型和患者数据集的敏感性预测来自癌症基因组地图集（TCGA）反映出对OMX-0407敏感的指示的高度重叠，而与分析的RAW数据集无关。代表OMX-0407敏感性肿瘤，对OMX-0407的单药治疗研究表明，在各种合素鼠肿瘤模型中，剂量依赖性抗肿瘤功效。与抗PD-1单一疗法相比，OMX-0407在单个肿瘤模型中具有显着延长的总生存期和高达90％肿瘤生长抑制的延长和90％的肿瘤生长抑制作用。我们确定了一种反应预测的生物标志物签名，这可能是以特定指示为OMX-0407发育的基础，并将评估其对即将进行的临床研究中对OMX-0407治疗高反应的患者的潜力。
英夫利昔单抗是一种抗 TNF 的单克隆抗体，可抑制 NF...
摘要：肿瘤微环境中的炎症环境会导致乳腺癌患者的免疫逃避、抵抗细胞死亡、转移和预后不良。TNF-α 是一种促炎性细胞因子，可调节肿瘤生物学从起始到进展的多个方面。TNF-α 诱导的 NF- κ B 激活可启动炎症途径，从而决定细胞存活、死亡和肿瘤进展。一种候选途径涉及自分泌运动因子的增加，自分泌运动因子会产生溶血磷脂，通过六种 G 蛋白偶联受体发出信号。值得注意的是，自分泌运动因子是转移性肿瘤中 40-50 个上调最多的基因之一。在本研究中，我们通过使用单克隆抗体英夫利昔单抗阻断 TNF-α 的作用来研究其作用，并研究其对自分泌运动因子和肿瘤进展的影响。英夫利昔单抗对肿瘤生长影响不大，但在使用 4T1 乳腺癌细胞的同源 BALB/c 小鼠模型中，它使肺转移减少了 60%。接受英夫利昔单抗治疗的小鼠的肿瘤增殖和转移标志物（如 Ki-67 和波形蛋白）也减少。同时，NF- κ B 活化、自分泌运动因子表达以及与转移有关的血浆和肿瘤细胞因子/趋化因子浓度也降低。我们还使用癌症数据库证明了乳腺癌患者中 TNF- α -NF- κ B 和 ATX 表达呈正相关。体外研究表明，TNF- α 诱导的 NF- κ B 活化会增加自分泌运动因子的表达和 4T1 乳腺癌细胞的克隆形成能力。本报告强调了英夫利昔单抗作为减弱自分泌运动因子-溶血磷脂-炎症循环信号传导和降低转移性癌症死亡率的另一种方法的潜在作用。
免疫NK细胞子集对疫苗 -
摘要：高风险的人乳头瘤病毒（HPV）与生殖器和口服癌症有关，HPV+头和颈部鳞状细胞癌的发生率在美国和全球范围内迅速增加。局部晚期疾病患者的存活率在进行标准化学放疗治疗后很差。确定抗肿瘤宿主免疫介质对于治疗反应和促进它们的设计策略很重要。我们早些时候报道说，在合成性免疫能力的临床前HPV肿瘤小鼠模型中，鼻腔内免疫与HPV肽治疗疫苗，其中含有AGALCER和CPG-ODN辅助药（TVAC）结合使用，通过促进HPV阴道肿瘤的清除，通过诱导强烈的细胞氧化细胞氧化剂，通过诱导HPV阴道。但是，TVAC在HPV口腔肿瘤的清除方面不足。为了克服这种缺陷，我们测试了用临床相关的QS21（TVQC）取代Agalcer，并观察到持续的持续回归，超过70％的口服和80％的阴道HPV肿瘤。口腔肿瘤模型中TVQC介导的保护不仅与强大的总和HPV抗原特异性CD8 T细胞相关，还与天然的杀手树突状细胞（NKDC）相关，这是表达DC标记CD11C的NK细胞的新型子集。值得注意的是，我们观察到TVQC相对于TVAC的诱导显着诱导了更高的先天NK效应子响应。此外，在用TVQC处理的小鼠中，总CD11C+ NK细胞群的频率显着高于CD11C-子集，突显了NKDC对疫苗反应的贡献的重要性。这些结果强调了NK介导的先天免疫效应子在总抗肿瘤免疫中对治疗HPV+癌症的重要性。
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胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞 (GAMM) 是创造免疫抑制微环境的关键因素。通过抑制集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R)，可以有效地靶向它们。我们应用了非侵入性 PET/CT 和 PET/MRI，使用 18 F-氟乙基酪氨酸 ( 18 F-FET)（氨基酸代谢）和 N,N -二乙基-2-[4-(2- 18 F-氟乙氧基)苯基]-5,7-二甲基吡唑并 [1,5- a]嘧啶-3-乙酰胺 ( 18 F-DPA-714)（转运蛋白）来了解 GAMM 在胶质瘤发生中的作用，监测体内治疗引起的 GAMM 耗竭，并观察停药后 GAMM 的重新繁殖。方法：将同源小鼠 GL261 胶质瘤细胞原位植入 C57BL/6 小鼠（n=44），分别使用 CSF-1R 抑制剂 PLX5622（6-氟-N-（（5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基）-5-（（5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）甲基）吡啶-2-胺）或载体进行不同方案治疗，建立预处理模型和再植入模型。对小鼠进行纵向 PET/CT 和 PET/MRI 检查。结果：预处理模型显示，基于 MRI（44.5% 6 24.8%）、18 F-FET PET（18.3% 6 11.3%）和 18 F-DPA-714 PET（16% 6 19.04%）体积动态，所有组中肿瘤生长相似，表明 GAMM 不参与神经胶质瘤的发生。再增殖模型显示 18 F-DPA-714 摄取显著降低（2 45.6% ± 18.4%），即使再增殖后 GAMM 滤过率也显著降低，MRI 测量显示再增殖后肿瘤体积显著减小（2 54.29% ± 8.6%），18 F-FET 摄取显著降低（2 50.2% ± 5.3%）也支持这一结论。结论：18 F-FET 和 18 F-DPA-714 PET/MRI 可在各种 CSF-1R 治疗方案下对神经胶质瘤生长情况进行非侵入性评估。CSF-1R 介导的 GAMM 调节可能对神经胶质瘤的治疗或辅助治疗具有很高的兴趣。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似