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α-突触核蛋白泛素化 - 在蛋白质的功能和Lewy身体的发育
突触核酸是神经退行性疾病，其特征在于含有lewy体的α-突触核蛋白的积累。泛素化是一种关键的翻译后修饰，已被公认为是α-突触核蛋白的细胞动力学的关键调节剂，影响其降解，聚集和相关的神经毒性。本综述对当前对α-突触核蛋白泛素化的理解及其在突触核苷的发病机理中的作用，特别是在帕金森氏病的背景下。我们探索了负责α-突触核蛋白泛素化的分子机制，重点是主要通过内体溶酶体途径发生的E3连接酶和去渗透过程中涉及的降解过程中的作用。审查进一步讨论了这些机制的失调如何有助于α-核蛋白聚集和LB形成，并为将来研究α-突触核蛋白泛素化的作用提供了建议。理解这些过程可能会阐明潜在的治疗途径，这些途径可以调节α-突触核蛋白泛素化，以减轻其在突触核酸病变中的病理影响。
38在γ-突触核蛋白中发现了两名肌萎缩症患者...
了解突触核素蛋白在体外和细胞中如何形成淀粉样蛋白如何对了解疾病至关重要。先前的研究表明，α-突触核蛋白的P1区（残基36-42）控制淀粉样蛋白的形成。我们在这里报告了在两个患有肌萎缩性侧面硬化症的个体中发现的γ-突触蛋白（γSyn）（Met38至Ile）的P1区域中的单个核苷酸多态性。两个个体在同一基因（glu110 to val）中都有第二个多态性，通常在普通人群中发现。我们表明，ILE38-含有γ静态形式的淀粉样蛋白在体外快速淀粉样蛋白，而Met38并未聚集成淀粉样蛋白，而Val110具有保护性，从而减慢了聚集。结果突出了P1序列在蛋白质淀粉样蛋白倾向之间平衡的关键作用。
优化α-突触核蛋白聚集中二级成核的小分子抑制剂
帕金森氏病是最普遍的神经退行性运动障碍（Poewe等，2017； Dorsey等，2018； Balestrino和Schapira，2020； Aarsland等，2021）。Although its pathogenesis involves a wide range of pathways and mechanisms, including mitochondrial dysfunction, oxidative stress, calcium dyshomeostasis, impairment of axonal transport and neuroin fl ammation, a major histopathological hallmark of the disease is the presence of α -synuclein aggregates known as Lewy bodies ( Spillantini et al., 1997 ; Spillantini等，1998）。这些聚集体通过复杂的动力学过程形成，该过程涉及相互交织的微观步骤（Knowles等，2009； Buell等，2014）。在通常由脂质膜催化的过程中，最初是从单体前体从单体前体到原代成核形成的小寡聚组件（Galvagnion等，2015; Flagmeier等，2016; Galvagnion et al。，2016）。最初被无序的低聚物可以转化为有序形式（Cremades等，2012），它们可以通过单体依赖性伸长来长成长纤维（Knowles等，2009; Buell等，2014; Galvagnion; Galvagnion et al。这些纤维的存在可以催化新的寡聚组件的形成，在负责α-突核蛋白沉积物快速增殖的自催化过程中（Knowles等，2009; Buell等，2014; Galvagnion; Galvagnion et al。此过程被称为二级成核，因为它取决于已经形成的淀粉样蛋白纤维的存在，并且通常比原代成核更快。由于α-突触核蛋白的聚集是细胞毒性的，特别是通过寡聚中间体的形成（Winner等，2011; Fusco et al。，2017; Cascella等，2021），
CSFα-突触核蛋白种子扩增测定阳性与疾病的关联 UC Riverside 从不同溶剂加工的有机太阳能电池的效率同样高的效率揭示了形态控制的关键因素 2024年诺贝尔生理学或医学奖 通过IFNγ诱导的NRF2还原加剧的神经毒性小胶质细胞激活 科学期刊 无线可编程的，皮肤整合的热... 在多种核酸检测中荧光微球的最新进展 tau纤维诱导纳米级膜损伤，并在溶酶体处核定胞质tau 血清素能抗抑郁药停药的影响... 迷幻和“内部治疗师”：神话或机制？ 解开tau 肠道微生物组的重塑和代谢组谱可改善蛋白质起搏，并进行间歇性禁食与连续热量限制 粘液产生，宿主 - 微生物组相互作用，激素敏感性和先天免疫反应在人宫颈芯片中建模 劳伦斯·伯克利国家实验室 CIS基因调节的系统解码定义上下文... 干细胞分泌组治疗可改善全体代谢，降低肥胖并促进老年小鼠的骨骼肌功能 圣地亚哥UC
注意：对于SAA转换器，在转换时间点之前和之后提供了队列特征（即分别使用CSF 𝛼 -SYN SAA-的最后一个时间点，分别与CSF 𝛼 -SYN SAA +的第一个时间点）。n（％），用于连续变量的中位数（IQR）。在支持信息中，表S1提供了临床和生物标志物数据的数据计数和百分比。缩写：β，淀粉样蛋白β； ADAS-COG11，阿尔茨海默氏病评估量表认知子量表11-项目； Ancova，协方差分析；方差分析，方差分析； apoe，载脂蛋白E； CDR-SB，临床痴呆评级盒子的总和； CSF，脑脊液；铜，认知没有受损； MCI，轻度认知障碍； MMSE，小型国会考试； PACC，临床前阿尔茨海默氏症的认知复合材料； p-tau181，磷酸化的tau181; SAA，种子扩增测定法。皮尔森的卡方测试。b单向方差分析。c Fisher精确测试。d Ancova针对年龄，性别，教育，诊断和APOE进行了调整。e Ancova针对年龄，性别，教育，APOE，诊断和CSFAβ42状态进行了调整。f逻辑回归针对年龄，性别，教育，诊断和APOE进行了调整。g配对t检验：所有连续变量； McNemar测试：所有二进制变量；配对标志测试：诊断。
用于高度特异性检测α-突触核蛋白有毒低聚物
神经退行性疾病是全球残疾的主要原因，帕金森氏病（PD）是增长最快的神经系统疾病。在2019年，全球估计表明，有超过850万人患有PD的人。与衰老紧密相连，预计到2040年将翻一番，对整个公共卫生系统和社会造成了很大的压力（https://www.who.int/news-news-roos-rooo m/fact-seets/fact-sheets/fact-sheets/delets/parkinson-disease）。迄今为止，没有血液检查，脑扫描或其他测定方法可以用作PD的确定诊断测试，目前的诊断方法主要依赖于运动症状和神经影像学的专家临床评估[1]。不幸的是，到诊断时，该疾病已经发展到一个相对先进的阶段，在本质中，大约60％的多巴胺能神经元在不可逆地丢失。在此阶段，延迟疾病进展可能为时已晚。因此，迫切需要在早期阶段检测PD的正交分子诊断方法。pd在病理上以蛋白质聚集体在受影响的神经元中的积累，主要由α-突触核蛋白（αS）组成[2，3]。αS的低聚物，而不是神经淀粉样蛋白包含物，被认为是毒性获得的实际致病罪魁祸首，改变了细胞骨架结构，膜通透性，膜流入，钙涌入，活性氧，活性氧，突触触发和神经元兴奋性[4，5]。这导致了与可溶性单体αs不良的交叉反应，这在CSF中的确更为丰富[4，14，15]。有证据表明，与非PD对照相比，PD患者的脑脊液（CSF）中αS低聚物的升高升高，表明它们在该生物FLUID中的水平可以用作PD的生物标志物，为诊断提供了机会[6-8]。然而，我们缺乏对αs低聚物结构的知识，以及它们的短暂性，异位和动态性质，使他们的跟踪和定量成为一项具有挑战性的任务。αs的抗体的产生和使用已成为首选选项，作为诊断和治疗目的的特定元素，例如抑制蛋白质聚集[9]。因此，在早期研究中，CSF中的αS聚集体和其他生物学流体（如血浆或血清）的检测依赖于诸如ELISA [10-12]或CLIA [13]等免疫测定的检测，其抗体通常针对αs s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s。因此，这种方法显示出很大的可变性和有限的可靠性[16]。还采用了一些其他已建立的技术来检测有毒的低聚物，例如免疫组织化学，接近连接测定，基于Luminex的测定法，这也需要抗体[17，18]。同样，最近的策略同样依赖于将可用的抗体纳入具有不同感应构型（光学，电化学等）的不同生物传感器原型中。所有这些最终都可能遭受与使用这些受体相同的缺点。基于DNA的适体[19]最近为αs的低聚形式产生了另一种生物受体[20]，尽管它们也显示出对Aβ1-40低聚物的识别。超敏感蛋白扩增测定法的最新进展，例如蛋白质不满意的环状扩增（PMCA）和实时Qua King诱导的转化率（RT-QUIC），该转化率（RT-QUIC）最初是针对人类疾病疾病的诊断，已显示出可吸引蛋白质聚集的有希望的结果，该蛋白质与患者的识别和分流相关[7] [7] [7] [7] [7]。但是，它们在常规DI不可知论中的临床实施中也表现出重大局限性。首先，不可能知道哪种是在反应中放大的特定αS物种，因此，分子生物标志物在
在帕金森氏病患者的泪液中检测α突触蛋白播种活性
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2025年1月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.16.633314 doi：biorxiv Preprint
液 - 液相分离和α-核蛋白的构象菌株：对帕金森氏病发病机理的影响
帕金森氏病（PD）和其他突触核心病的特征在于脑细胞中α-核蛋白（α -Syn）的聚集和沉积，形成不溶性内含物，例如Lewy身体（LBS）和Lewy Neurites（LNS）。α -syn的聚集是一个复杂的过程，涉及从其天然随机线圈到富含β-呈β-片的定义明确的二级结构，形成淀粉样蛋白样纤维。证据表明，在此转化过程中形成的α -Syn聚集体的中间物种是细胞死亡的原因。然而，与α -Syn聚集有关的分子事件及其与疾病发作和进展的关系尚未完全阐明。此外，在各种突触核力病中观察到的临床和病理异质性。液态液相分离（LLP）和凝结物的形成已被提议作为可能是α -Syn病理学的替代机制，并有助于在突触核生石病中看到的异质性。本综述着重于细胞环境在α -Syn构象重排中的作用，这可能导致病理学和存在不同毒性模式的不同α -Syn构象应变。讨论将包括细胞应激，异常LLP形成以及LLP在α -Syn病理学中的潜在作用。
ATH434的有效抗氧化剂和线粒体保护作用，这是一种新型的α-突触核蛋白聚集的抑制剂，具有中等铁结合亲和力
铁对于支持能量代谢，线粒体功能和维持细胞氧化还原电位至关重要。过量不稳的铁可以在线粒体中产生活性氧，如果未检查，可以导致持续的氧化应激和最终的细胞死亡。帕金森氏病（PD）和多系统萎缩（MSA）是神经退行性疾病，其特征是局部过量的脑铁和导致的病理领域氧化应激，从而导致铁结合小分子的临床试验以治疗其治疗。ath434是一种具有中度铁亲和力（K D 10 -10）[1]的小分子候选药物，可促进细胞铁外排，减少过量的脑铁和聚集的α-突触核蛋白，可提高神经元的存活，并恢复小鼠PD和MSA模型的运动性能。ATH434目前正在2阶段MSA试验中。div> divprone（DFP）是一种高铁亲和药物（K D 10 -21）[2,3]批准用于治疗全身铁超负荷疾病的批准。由于DFP旨在减少细胞铁储存，因此它具有健康细胞中适应不良的药理作用的潜力[4]。DFP也证明了临床前PD模型的功效。但是，鉴于其现成的大脑进入和高铁亲和力，所需的剂量高于预期，这表明ATH434可能具有独特的有益特性。
孤立的REM睡眠行为障碍患者和帕金森氏症患者的尿液中的α-突触核蛋白骨料水平升高
。cc-by 4.0国际许可证是根据作者/资助者提供的，他已授予MedRxiv的许可证，以永久显示预印本。（未通过同行评审认证）
人类青春期大脑相似性的发展对于旁皮与新皮层区域有所不同
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