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针对氨酰 tRNA 合成酶进行抗疟药物开发
疟原虫引起的感染给世界上最贫穷的社区带来了巨大的负担。我们迫切需要具有新作用机制的突破性药物。作为一种经历快速生长和分裂的生物体，疟原虫恶性疟原虫高度依赖蛋白质合成，而蛋白质合成又需要氨酰基-tRNA 合成酶 (aaRS) 为 tRNA 充电相应的氨基酸。蛋白质翻译是寄生虫生命周期所有阶段所必需的；因此，aaRS 抑制剂具有全生命周期抗疟活性的潜力。本综述重点介绍了使用表型筛选、靶标验证和结构引导药物设计来识别有效的疟原虫特异性 aaRS 抑制剂的努力。最近的研究表明，aaRS 是一类 AMP 模拟核苷磺酰胺的易感靶标，这些靶标通过一种新颖的反应劫持机制靶向酶。这一发现开辟了生成不同 aaRS 的定制抑制剂的可能性，从而提供了新的药物线索。
氨基酰基-TRNA合成酶的基因组重复导致 通过电解质选择作者揭示了分子量对糖化聚噻吩混合传导的影响：joshua tropp，A，†dila 柔软的空中机器人，用于碰撞弹性和接触反应式栖息 以排为中心的控制在信号交叉点上建立在混合MPC系统，在线学习和分布式优化第II部分：理论分析 机器学习真正的判别基因座 chatel处理的CVD石墨烯的表面表征 多糖化期间的预言竞争-NSF -PAR II型WS2-RESE2异构结构及其电荷转移... 工程师人类多能干细胞衍生的天然杀伤细胞，带有Pd-l1 1 磁性碎片和双层量子旋转液体中的分数化金矿模式 成本效益分析，对个性化的，端的... 教学工业机器人技术的自适应沉浸式学习环境 1人口重建的遗传下降和恢复... 激光添加剂制造工艺开发用于矫尿酸盐热电材料 去甲肾上腺素能和胆碱能系统的神经调节作用及其在认知功能中的相互作用：重点综述 用于合成生物学应用的工程聚合酶 电子提交给ACS期刊的模板-NSF -PAR 深度学习的关系从建筑安全法规中提取 使用...
组氨酸生物合成的步骤（Sissler等，1999）。 与AS-A相反，HISZ仅在细菌156 中发现组氨酸生物合成的步骤（Sissler等，1999）。与AS-A相反，HISZ仅在细菌156
2023; 19(4): 1146-1162. doi: 10.7150/ijbs.80233 综述 tRNA 修饰和修饰酶在疾病中的潜在治疗靶点
tRNA是保守性最高、含量最高的RNA种类之一，在蛋白质翻译过程中发挥着关键作用。tRNA分子在转录后被tRNA修饰酶修饰。由于高通量测序技术的快速发展，许多研究领域都发现了tRNA修饰类型。在tRNA中，多种类型的tRNA修饰和修饰酶与生物学功能和人类疾病有关。在我们的综述中，我们讨论了tRNA修饰的相关生物学功能，包括tRNA稳定性、蛋白质翻译、细胞周期、氧化应激和免疫。我们还探讨了tRNA修饰如何促进人类疾病的进展。基于先前的研究，我们讨论了一些评估tRNA修饰的新兴技术，以帮助发现不同类型的tRNA修饰。
Epetraborole是一种新型的细菌亮氨基-TRNA合成酶抑制剂，它表现出有效的功效并提高了护理标准方案的功效
背景：Epetraborole（EBO）是含硼的口服叶木基-TRNA合成酶的口服抑制剂，这是蛋白质合成中必不可少的酶； EBO表现出对非结核分枝杆菌的有效活性。这些研究评估了EBO的口服剂量（PO）针对慢性小鼠感染模型中的5 M. Avium复合物（MAC）菌株作为单一疗法或与标准护理[SOC；克拉霉素（CLR），利法布丁（RFB），ethambutol（emb）]方法：针对Avium 2285R M. 2285r评估EBO的试验性慢性疗效研究，每天1、10、30、100、300和500 mg/kg PO每天（QD）（QD），而不是250 mg/kg/kg Clr PO QD。C57BL/6小鼠用1x10 11 CFU的肺气溶胶感染。从感染后第28天开始进行56天的治疗。在感染后第1、28和84天评估肺中的细菌负担（CFU），通过在Middlebrook 7H11木炭琼脂板上镀匀性稀释液。与MAC的SOC治疗（CLR 250 mg/kg，RFB 100 mg/kg，100 mg/kg），EBO剂量为100、200、300或400 mg/kg QD评估了4株Mac菌株。在一组未感染的小鼠中确定了EBO的口服暴露（表1）。 结果：在对Avium 2285R的一项研究中，生物膜形成菌株，EBO在所有剂量上测试的EBO明显好于以250 mg/kg剂量的CLR（图1），并且在含有EBO的琼脂平板上检测到NO NO CFU（16 mg/L）。 在随后的研究中，将SOC与其他4种MAC菌株中的EBO进行了比较（图2）。 结论：在这种慢性小鼠肺部感染模型中，在第84天未检测到Avium 2285R的EBO耐药性发展。在一组未感染的小鼠中确定了EBO的口服暴露（表1）。结果：在对Avium 2285R的一项研究中，生物膜形成菌株，EBO在所有剂量上测试的EBO明显好于以250 mg/kg剂量的CLR（图1），并且在含有EBO的琼脂平板上检测到NO NO CFU（16 mg/L）。在随后的研究中，将SOC与其他4种MAC菌株中的EBO进行了比较（图2）。结论：在这种慢性小鼠肺部感染模型中，在第84天未检测到Avium 2285R的EBO耐药性发展。EBO单一疗法的功效比SOC比对Avium ATCC 700898更好，而与M. Intacellulare 1956，M。el. ellacelulare DNA00055和M. el. ellacululare DNA00111相比，与2-4.8 log 10相比，它与M. Intarululare DNA00055和M. M. soc一样好。在测试的所有四种菌株中，200 mg/kg EBO近似于500 mg的人口腔等效剂量，与单独使用SOC相比，SOC的细菌杀死从1.4-3.0 log 10 CFU增加，从而导致总肺CFU降低总量为4.6-5.6 log 10。eBO与5种MAC菌株具有有效的体内功效，并在与SOC结合使用时会显着提高功效，从而支持EBO的进一步临床发育。
工具包用于支持针对目标的药物发现恶性疟原虫赖氨酸TRNA合成酶
摘要：迫切需要新药物来预防和治疗疟疾。大多数抗疟药发现依赖于表型筛查。但是，随着改进的目标验证策略的发展，现在正在利用以目标为中心的方法。在这里，我们描述了工具包的开发，以支持有希望的靶靶标，赖氨酸TRNA合成酶（PF KRS）的治疗性开发。该工具包包括抗性突变体，以探测抗性机制和针对特定化学型的靶向参与；一种能够产生适合配体浸泡的晶体的杂种KRS蛋白，从而提供高分辨率的结构信息以指导化合物优化；化学探针促进旨在揭示各种特定相互作用蛋白质和热蛋白质组谱分析（TPP）（TPP）的下拉研究；以及简化的等温TPP方法，可在生物学相关的环境中无公正地确认靶向靶向。这种工具和方法的组合充当开发未来目标软件包的模板。关键字：疟原虫，赖氨酸TRNA合成酶，热蛋白质组分析（TPP），等温TPP，化学下拉，抗疟药
定向进化 Methanomethylophilus alvus 吡咯氨酰-tRNA 合成酶可产生高活性和高选择性变体
吡咯赖氨酸-tRNA 合成酶（PylRS）通常用于将非规范氨基酸（ncAA）位点特异性掺入蛋白质中。最近，Methanomethylophilus alvus PylRS（Ma PylRS）的活性位点经过合理设计，以扩大其底物兼容性，从而能够掺入难以结合的 ncAA。然而，尚未报道活性位点以外的可增强 Ma PylRS 酶特性的突变。我们利用噬菌体辅助非连续进化（PANCE）来进化 Ma PylRS，以有效掺入 N ε -Boc- L -赖氨酸（BocK）。定向进化产生了活性位点外的几种突变，这些突变大大提高了酶的活性。我们结合最有效的突变来生成一种新的 PylRS 变体（PylRS opt），它对几种赖氨酸和苯丙氨酸衍生物具有高活性和选择性。 PylRS opt 中的突变可用于增强先前设计的 PylRS 构建体，例如 Ma PylRS N166S，并且 PylRS opt 适用于需要双 ncAA 掺入的应用，并可显著提高这些目标蛋白的产量。
tRNA 疗法在初创企业中崭露头角
lltrna 于 2021 年 11 月成立，自称是“世界上第一家 tRNA 平台公司”。通过设计转移 RNA 分子（蛋白质合成的细胞信使），这家初创公司获得了 5000 万美元的初始融资，旨在解决可能引发各种疾病的错误蛋白质生产机制。但 Alltrna 并不是唯一一家追求基于 tRNA 的疗法的公司。ReCode Therapeutics、Shape Therapeutics 和 Tevard Biosciences 都先于它而来；随着 hC Bioscience 的到来，该领域继续扩大，这家初创公司于 2 月底以 2400 万美元的融资从隐身模式中脱颖而出，计划用 tRNA 对抗癌症和罕见疾病。所有这些公司都至少在一定程度上专注于设计 tRNA 以绕过过早停止信号并改为整合所需的氨基酸。这种过早终止密码子的作用就像句子中间放错的句号，会混淆信使 RNA (mRNA) 中编码的信息，约占所有遗传疾病的 11%。因此，从理论上讲，仅一个“抑制” tRNA 就可能治愈数千种不同的罕见遗传疾病，每种疾病都是由相同类型的截断“无意义”突变引起的，这些突变会导致基因表达错误。非营利性囊性纤维化基金会的研究和药物发现战略顾问 William Skach 表示：“如果可以安全地做到这一点，那么它真的为一整类新疗法打开了大门。”Alltrna 的创始 CEO 兼董事 Lovisa Afzelius 补充道：“它释放了一种能力，可以满足那些原本被完全忽视的患者群体的未满足需求。”然而，尽管 tRNA 技术在临床前具有诸多前景，但目前尚不确定该平台是否会胜过小分子“读通”药物，如 Translarna (ataluren)，这是一种在欧洲和巴西获批用于治疗无义突变介导的杜氏肌营养不良症的药物。此外，正在开发的基因编辑策略也可能与 tRNA 药物相媲美。“我们还不知道抑制 tRNA 在体内的功效，”阿拉巴马大学伯明翰分校的分子遗传学家 Kim Keeling 指出，他仍在继续寻找具有抑制 tRNA 的化合物
RNA 组成的最佳生长规律及其通过细菌基因组中核糖体和 tRNA 基因定位的部分实现
细胞资源在细菌蛋白质中的分布已通过现象学生长定律量化。在这里，我们描述了一种补充性的 RNA 组成细菌生长定律，该定律源于细胞资源在核糖体和三元复合物中的最佳分配。预测的 tRNA/rRNA 比率随生长速度下降与实验数据在定量上一致。它的调节似乎部分是通过染色体定位来实现的，因为 rRNA 基因通常比 tRNA 基因更靠近复制起点，因此在更快的生长速度下其基因剂量会越来越高。在大肠杆菌中，在最高生长速度下，基于染色体位置的 tRNA/rRNA 基因剂量比几乎与观察到的、理论上最佳的 tRNA/rRNA 表达比相同，这表明染色体排列已经进化到有利于这种条件下两种类型基因的最大转录。
CRISPR/Cas9 gRNA-tRNA 阵列的开发及嫁接技术相结合以提高甜橙基因编辑效率
(c) 不同 PTG/Cas9 载体诱导的编辑效率。(d) PTG/Cas9 系统在安留甜橙中诱导的表型。(ef) 安留甜橙定点突变的 Sanger 测序。与 WT（野生型）相比，CsPDS 的 DNA 序列中显示的是核苷酸突变。绿色序列代表 gRNA，蓝色表示 PAM 位点。删除的核苷酸以黑点表示。插入的核苷酸以红色表示。(g) 用作嫁接接穗的转基因株系。(h) 嫁接砧木的准备。(ij) 将 V 形接穗嫁接到准备好的甜橙上