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PI3K/mTOR 是一种可治疗的基因...
弥漫性中线胶质瘤 (DMG)，包括脑干中诊断出的肿瘤（弥漫性内在性脑桥胶质瘤；DIPG），都是缺乏有效治疗的致命性脑肿瘤。CRISPR/Cas9 功能丧失基因缺失筛选分析确定 PIK3CA 和 MTOR 是患者衍生的 DIPG 模型中可靶向的分子依赖性，凸显了血脑屏障渗透性 PI3K/Akt/mTOR 抑制剂 paxalisib 的治疗潜力。在人类等效最大耐受剂量下，用 paxalisib 治疗的小鼠经历了全身葡萄糖反馈和胰岛素水平升高，与使用 PI3K 抑制剂的患者相当。为了利用遗传依赖性并克服耐药性，同时保持依从性和治疗效果，我们将 paxalisib 与抗高血糖药物二甲双胍联合使用。二甲双胍恢复了葡萄糖稳态并降低了体内胰岛素受体的磷酸化，这是 PI3K 抑制剂耐药的常见机制，从而延长了原位模型的生存期。用 paxalisib 治疗的 DIPG 模型增加了钙激活的 PKC 信号传导。脑渗透性 PKC 抑制剂 enzastaurin 与 paxalisib 联合使用，协同延长了多种原位患者来源和免疫功能正常的同基因移植模型的生存期；与二甲双胍和标准护理放射治疗联合使用可增强益处。使用空间转录组学和 ATAC-Seq 评估治疗适应性，确定髓鞘形成和肿瘤免疫微环境串扰的变化。总的来说，这项研究确定了我们认为具有临床意义的 DIPG 治疗组合策略。
并发组织和液体活检中的可靶向变异...
肺癌是世界各地（包括印度）死亡的重要原因（Sung et al.，2020）。临床医生面临的一个重大挑战是可用的治疗方案有限，因为大多数病例都是在晚期才被诊断出来的，这使得几乎不可能覆盖广泛的治疗方法。因此，当务之急是要找到一种有效且具体的方法来检测治疗上可行的分子靶点，以便在疾病晚期阶段获得靶向治疗的好处。由于这一事实，将组织学诊断与分子检测结合起来以识别治疗相关的生物标志物（如 EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF 等）几乎是必不可少的，因为这对患者具有巨大的临床和预后意义。酪氨酸激酶抑制剂等靶向疗法对遗传性患者有显著益处
乳腺癌转移的基因特征揭示了可靶向途径
©作者2024。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http：//creativecom- mons.org/publicdomain/zero/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非在信用额度中另有说明。
针对单碱基编辑的致病变异的基因组规模分析
方法：使用 ClinVar 数据库 (GRCh37_clinvar_20171203) 搜索和选择可用于当前单碱基编辑系统的突变。我们仅纳入致病和可能致病的变异以供进一步分析。对于每一个可能可编辑的突变，我们检查 PAM 的存在。如果发现 PAM，我们会分析序列以找到只编辑一个核苷酸而不改变相邻核苷酸的可能性。用于搜索 Clinvar 数据库和分析序列的脚本代码是用 R 编写的，可在附录中找到。结果：我们分析了目前在 9 篇出版物中报道的 21 个编辑系统。每个系统都有不同的工作特性，例如编辑窗口和 PAM 序列。C > T 碱基编辑器可以精确定位 3196 个突变（占所有致病 T > C 变异的 46%），A > G 编辑器可以精确定位 6900 个突变（占所有致病 G > A 变异的 34%）。
耐药机制导致 Her2+ 乳腺癌中存在可靶向的蛋白质稳态脆弱性
由于获得性耐药率高，致癌激酶抑制剂在临床上表现出短暂的反应。我们之前表明，药理学利用致癌基因诱导的蛋白毒性应激可以成为致癌基因靶向治疗的可行替代方案。在这里，我们对使用 Her2 抑制剂治疗 Her2+ 乳腺癌细胞过程中的转录组学、代谢组学和蛋白质稳态扰动进行了广泛的分析，涵盖了药物反应、耐药性、复发和停药阶段。我们发现，急性 Her2 抑制除了阻断有丝分裂信号传导外，还会导致葡萄糖摄取显著下降，糖酵解和整体蛋白质合成停止。在长期治疗期间，Her3 的补偿性过表达允许重新激活有丝分裂信号通路，但无法重新启动葡萄糖摄取和糖酵解，导致蛋白毒性 ER 应激，从而维持蛋白质合成阻滞和生长抑制。由于 eIF2 磷酸酶 GADD34 的过度表达，在长期 Her2 抑制期间，ER 应激下 Her3 介导的细胞增殖得以实现，这种过度表达将蛋白质合成阻滞与 ER 应激反应分离，从而允许细胞主动生长。我们表明，在获得性抗 Her2 治疗耐药性期间产生的促有丝分裂和蛋白质稳态信号失衡会对内质网质量控制机制的抑制产生特定的脆弱性。后者在药物停药期更为明显，其中 Her2 的去抑制会导致下游信号通路急剧激增并加剧蛋白质稳态失衡。因此，对致癌激酶抑制剂的获得性耐药机制可能会产生可在临床中利用的次级脆弱性。
系统药理学筛查揭示了上膜膜瘤中的MERTK和其他靶向激酶
。cc-by-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是制作
神经调节蛋白 1 基因 (Nrg1)。一种潜在的治疗肺癌的新型靶向改变
简单总结：肿瘤治疗已经并将继续演变为一种不可知论的方法，即治疗更多地侧重于识别和靶向基因异常，而不是像几十年前那样侧重于癌症的来源器官。随着每种基因异常都被确定为靶点，针对这些基因的药物开发也随之增长，从而提高了生存率和生活质量，人们对寻找新靶点的兴趣也随之增加。肺癌是最好的例子之一，与接受经验性常规化疗的患者相比，可靶向的基因异常导致生存率存在显著差异。神经调节蛋白 1 基因 (NRG1) 的易位是众多具有临床意义的基因融合之一，它有可能成为可靶向的基因，欧洲和美国已经在进行临床试验。本综述旨在描述这种新融合在肺癌治疗中的重要性和最新进展。
优化非小细胞肺癌新靶向变异检测的共识建议
1 BC Cancer，病理学系，温哥华，BC V5Z 4E6，加拿大；dionescu@bccancer.bc.ca 2 临床实验室遗传学部，实验室医学项目，大学健康网络，多伦多，ON M5G 2C4，加拿大；tracy.stockley@uhn.ca 3 多伦多大学实验室医学和病理生物学系，多伦多，ON M5S 1A8，加拿大 4 曼尼托巴省癌症护理研究所，温尼伯，MB R3E 0V9，加拿大； sbanerji@cancercare.mb.ca 5 曼尼托巴大学拉迪健康科学学院内科系，加拿大曼尼托巴省温尼伯市 R3A 1R9 6 魁北克大学拉瓦尔心脏病学和肺病学研究所解剖病理学和细胞学服务中心，加拿大魁北克省魁北克市 G1V 4V5；christian.couture.med@ssss.gouv.qc.ca 7 医学和牙科学院实验室医学和病理学系，加拿大艾伯塔省埃德蒙顿市 T6G 2B7；cheryl.mather@albertaprecisionlabs.ca 8 伊丽莎白二世健康科学中心病理学系，加拿大新斯科舍省哈利法克斯市 B3H 1V8； zxu3@dal.ca 9 加拿大新斯科舍省哈利法克斯达尔豪斯大学病理学系 B3H 4R2 10 加拿大蒙特利尔大学中心医院医学系血液肿瘤学服务系，1051, Rue Sanguinet，蒙特利尔，魁北克省 H2X 3E4，加拿大；normand_blais@hotmail.com 11 加拿大安大略省布兰普顿市多伦多大学威廉奥斯勒健康系统 L6R 3J7；parneet.cheema@williamoslerhs.ca 12 加拿大艾伯塔大学十字癌研究所肿瘤学系肿瘤内科分部，艾伯塔省埃德蒙顿 T6G 1Z2，加拿大；quincy.chu@albertahealthservices.ca 13 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华癌症中心，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华 V5Z 4E6； bmelosky@bccancer.bc.ca 14 多伦多大学玛格丽特公主癌症中心，多伦多，ON M5G 2C1，加拿大 * 通讯地址：Natasha.Leighl@uhn.ca
乳腺化生梭形细胞癌的分子分析揭示了潜在的可靶向生物标志物
梭形细胞癌是一种罕见的化生性乳腺癌亚型，具有三阴性表型。使用免疫组织化学和 DNA/RNA 测序对 23 例梭形细胞癌进行了全面探索，以寻找免疫肿瘤学和靶向治疗的生物标志物。梭形细胞癌在大多数情况下以可靶向的分子改变为特征，但由于缺乏统一的结果，需要对个体患者进行分析。简介：梭形细胞癌是一种罕见的化生性乳腺癌亚型，具有三阴性（TNBC：雌激素受体阴性/孕激素受体阴性/人表皮生长因子受体 2 阴性）表型。它与对常规化疗的明显耐药性有关，总体预后较差。材料与方法：利用免疫组织化学和 DNA/RNA 测序技术对 23 例乳腺纯梭形细胞癌（18 例原发性癌和 5 例复发/转移性癌）进行全面探索，以寻找免疫肿瘤学和靶向治疗的生物标志物。结果：大多数（21/23）梭形细胞癌为 TNBC。在 2 例中检测到雌激素和雄激素受体表达超过治疗阈值。在 23 例中，21 例确诊为致病基因突变，包括 PIK3CA 、 TP53 、 HRAS 、 NF1 和 PTEN 。1 例化疗前后样本匹配的病例在两个样本中显示出一致的突变谱（ PIK3CA 和 HRAS 突变）。5 例出现基因扩增，其中 1 例未检测到突变。梭形细胞癌队列的总突变负荷始终较低（整个 TNBC 队列的总突变负荷均低于 80 百分位数）。所有肿瘤均为微卫星稳定。程序性死亡配体 1 表达在肿瘤细胞（7/21 例）和肿瘤内滤过免疫细胞（2/21 例）中均有观察到。结论：梭形细胞癌在大多数情况下以可靶向的分子改变为特征，但由于缺乏统一的结果，需要对个体患者进行分析。检测个体生物标志物组合应能改善这种罕见但侵袭性疾病的治疗方案。