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Anxa1+多巴胺神经元脆弱性定义了前驱帕金森氏病Bradykinesia和程序性运动学习障碍
阻力仍然是一个关键问题，限制了靶向RAS的治疗剂的临床益处，并且需要采用组合方法。我们将临床前kras的NSCLC和CRC模型中的持续MTORC1活性确定为对RAS抑制的固有和适应性抗性的频繁的，不固定的驱动力。这种脆弱性可用于Farnesyl转移酶抑制剂KO-2806，它通过RHEB阻止MTORC1激活，同时保留MTORC2及其相关的毒性。将KO-2806添加到NSCLC或CRC肿瘤上，在突变体选择性RAS抑制剂上进展，导致快速耐用的肿瘤退化。相比之下，从突变体选择性转变为PAN-RAS抑制剂单药治疗仅导致NSCLC肿瘤的停滞，对CRC肿瘤进展没有影响。此外，添加KO-2806挽救了肿瘤对PAN-RAS抑制剂RMC-6236的敏感性。我们的结果将MTORC1确定为逃避RAS抑制的重要介体，并在先前的RAS抑制剂暴露患者中突出了KO-2806作为有前途的RAS伴侣抑制剂。
三阴性乳腺癌的分子靶点
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度侵袭性的乳腺癌。由于其异质性和缺乏激素受体表达，这种亚型比其他形式的乳腺癌更容易转移和抵抗治疗。由于缺乏可靶向的受体，化疗和保乳手术一直是患者的主要治疗选择。然而，化疗耐药和肿瘤局部复发的情况很常见。新兴的免疫疗法已经开始改变被诊断为 TNBC 的患者的治疗计划。在这篇综述中，我们讨论了在 TNBC 中发现的各种免疫途径，以及它们作为新的潜在治疗选择的目标所起的作用。抑制细胞生长周期、DNA 修复机制、上皮间质转化和免疫抑制中的关键途径的各种治疗选择已被证明可以提高这种疾病患者的生存率。迄今为止，TNBC 的免疫疗法和新辅助治疗方案的持续研究取得了令人鼓舞的结果，未来可能会改变这些诊断的治疗过程。
癌症免疫检查抑制的新靶标
免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，但是许多患者不能从治疗中获得任何好处，或者对检查点抑制剂产生抗药性。内在电阻可能是由于新抗原耗竭，有缺陷的抗原表现，PD-L1下调，免疫检查点配体上调，免疫抑制和肿瘤细胞表型变化。另一方面，自变量的外部电阻获得了抑制性免疫检查点的上调，导致T细胞耗尽。当前数据表明PD-1，CTLA-4和LAG-3上调限制了单药免疫检查点在Hibitor中的功效。正在进行的临床试验正在研究新的免疫检查靶标，以避免或克服问题。本综述提供了对癌症潜在靶向免疫检查点不断发展的景观的深入分析。我们强调了它们的生物学，强调了当前对抗药性机械性抗药性的理解，并专注于正在研究的有前途的策略。我们还总结了这个关键领域的当前结果和正在进行的临床试验，这可能再次彻底改变癌症患者的结果。
胃食管腺癌个性化抗体 (PANGEA)：一项评估转移性疾病个性化治疗策略的 II 期研究
摘要 晚期胃食管腺癌 (GEA) 的一年和中位总生存期 (mOS) 分别为 ∼ 50% 和 < 12 个月。可靶向改变的基线空间和时间分子异质性可能是靶向/免疫肿瘤治疗失败的原因。这种异质性，再加上某些生物标志物的罕见发生率，导致治疗进展停滞。我们假设，个性化治疗策略可以克服这些障碍，该策略在首次诊断时应用，然后使用单克隆抗体联合最佳序列化疗连续进行多达三种治疗。我们使用一种以生存为主要终点的新型临床扩展平台 II 型设计对此进行了测试。在 68 名意向治疗患者中，一年生存率为 66%，mOS 为 15.7 个月，达到了主要疗效终点（单侧 P = 0.0024）。一线缓解率 (74%)、疾病控制率 (99%) 和中位无进展生存期 (8.2 个月) 均优于历史对照。PANGEA 策略带来了更好的结果，值得进行更大规模的随机研究。
靶向covid- ...
迄今为止，Covid-19的大流行夺取了超过100万人类的生命，再感染了5000万个人，并对全球经济造成了严重破坏。这场危机刺激了针对其病因剂SARS-COV-2的药物的持续发展。靶向相关的蛋白质 - 蛋白质相互作用界面（PPIIS）是设计抗病毒药药的可行范式，并通过提供替代药物发现目标来丰富靶向化学空间。在这篇综述中，我们将根据最近的文献提供对PPII靶向药物开发对Covid-19的理论，方法和应用的概述。我们还将重点介绍新的发展，例如成功使用非母蛋白 - 蛋白质相互作用作为抗病毒药物筛查的靶标。我们希望这项审查可以成为有兴趣将PPIIS应用于COVID-19-19的药物分离的人的入口处，并加快针对大流行的药物开发。2021作者。由Elsevier B.V.代表计算和结构生物技术的研究网络发布。这是CC BY-NC-ND许可证（http：//creative-commons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放式访问文章。
空地一体化的未来：将传感器与纵深射手连接起来
随着《国防战略》引导联合部队走向大国竞争环境并保卫国家免受近乎同等对手的攻击，联合全域指挥与控制 (JADC2) 的概念已成为统一网络、传感器和武器系统以在各军种、指挥部、决策者和作战人员之间分发信息的基石。JADC2 的核心目标是迅速将决策转化为行动，以在冲突中获得作战和信息优势，这适用于所有作战职能，对于联合火力来说尤其具有先见之明。1 联合部队的移动、机动和控制领土的能力将继续严重依赖联合火力，以创造条件，为受援指挥官提供行动自由。2 然而，为了跟上作战环境的步伐，在敌方武器系统具有先进能力和短暂的可瞄准弱点窗口的情况下，联合火力必须最大限度地提高各军种和不同平台之间的连通性，以实现这一目标。在现代战场上，为武器系统配备可操作数据以在有限的时间内取得效果变得越来越重要。
乙酰辅酶 A 羧化酶 1 控制脂滴-过氧化物酶体轴，是内分泌抗性 ER+ 乳腺癌的脆弱点
靶向芳香化酶可剥夺 ER + 乳腺癌中的雌激素，是治疗此类肿瘤的有效方法。然而，药物耐药性是尚未得到满足的临床需求。长期雌激素缺乏 (LTED) ER + 乳腺癌细胞的脂质组学分析（芳香化酶抑制剂耐药性模型）显示细胞内脂质储存增强。功能代谢分析表明，脂滴与过氧化物酶体（我们发现它们在 LTED 细胞中富集且活跃）一起控制氧化还原稳态并赋予耐药肿瘤代谢适应性。这种重编程由乙酰辅酶 A 羧化酶 1 (ACC1) 控制，其靶向选择性地损害了 LTED 存活率。然而，添加支链脂肪酸和超长链脂肪酸可逆转 ACC1 抑制，这一过程由过氧化物酶体功能和氧化还原稳态介导。这些发现的治疗相关性在芳香化酶抑制剂治疗的患者样本中得到验证。最后，针对 ACC1 减少了耐药患者来源的异种移植瘤的生长，从而确定了一个可针对性的枢纽，以对抗 ER + 乳腺癌中获得雌激素独立性。
空地一体化的未来：连接传感器... - alsa.mil
随着《国防战略》引导联合部队走向大国竞争环境并保卫国家免受近乎同等对手的攻击，联合全域指挥与控制 (JADC2) 的概念已成为统一网络、传感器和武器系统以在各军种、指挥部、决策者和作战人员之间分发信息的基石。JADC2 的核心目标是迅速将决策转化为行动，以在冲突中获得作战和信息优势，这适用于所有作战功能，对于联合火力来说尤其具有先见之明。1 联合部队的移动、机动和控制领土的能力将继续严重依赖联合火力来创造条件，为受援指挥官提供行动自由。2 然而，为了跟上作战环境的步伐，在敌方武器系统具有先进能力和短暂的可瞄准弱点窗口的情况下，联合火力必须最大限度地提高各军种和不同平台之间的连通性，以实现这一目标。在现代战场上，用可操作的数据武装武器系统以在有限的时间内取得效果变得越来越重要。
多药理学指导的 SARS-CoV2 药物重新定位方法
药物再利用已成为一种重要策略，在确定 COVID-19 的治疗应用方面具有巨大潜力。对 4193 种 FDA 批准的药物进行了广泛的虚拟筛选，这些药物针对 SARS-CoV2 的 24 种蛋白（NSP1-10 和 NSP12-16、包膜、膜、核蛋白、刺突、ORF3a、ORF6、ORF7a、ORF8 和 ORF9b）进行了筛选。根据对接得分，将药物分为前 10 名和后 10 名药物，然后根据其治疗适应症的分布进行分类。结果发现，排名前 10 位的药物具有治疗癌症、疼痛、神经系统疾病以及病毒和细菌性疾病的适应症。由于耐药性是抗病毒药物研发面临的主要挑战之一，本研究采用多药理学和网络药理学方法，识别与多个靶点相互作用的药物，并在多靶点药物中识别出二氢麦角胺、麦角胺、双地喹氯铵、米哚妥林、替莫泊芬、替拉扎特和维奈克拉等药物。此外，对多靶点药物相关基因进行了通路分析，以深入了解药物的作用机制，并识别出与 SARS-CoV2 有关的可靶向基因和生物学通路。
案例报告
PARP抑制剂或化学疗法仍然缺乏。尽管有多种具有有希望的效率的疗法，例如叶酸受体靶向和免疫疗法，但它也是发掘更具靶向遗传差异并针对它们开发更有效的药物的另一种高潜在策略[5]。配对的肿瘤正常靶向下一代测序（NGS）提供了丰富的遗传信息，包括种系和体细胞基因突变，越来越多地用作癌症治疗决策的遗传前哨，尤其是在非小型细胞肺癌（NSCLC）的情况下。针对多个驱动突变的药物，激活表皮生长因子受体突变，ALK/ROS1易位和BRAF V600E突变，导致了精选的晚期NSCLC患者的巨大效果[6]。来自多个篮子试验的结果表明，具有相同分子异常的患者可能会受到靶向治疗而与肿瘤起源无关的靶向治疗[7，8]。不接受原发性卵巢癌患者报告的ROS1重排[9]，有必要对患者对靶向疗法的反应的明确临床证据。