XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemtargeting
鉴定针对能量偶联因子 (ECF) 转运蛋白的抑制剂
能量偶联因子 (ECF) 转运蛋白是一类跨膜蛋白，参与多种细菌对维生素的吸收。抑制这些蛋白质的活性可以降低依赖维生素吸收的病原体的生存能力。维生素转运在细菌代谢中起着重要作用，而人体中却没有这种物质，这使得 ECF 转运蛋白成为使用选择性化学探针进行抑制的有吸引力的靶标。在此，我们报告了一类有前途的 ECF 转运蛋白抑制剂的鉴定结果。我们对德氏乳杆菌 ECF-FolT2 和 ECF-PanT 进行了粗粒度分子动力学模拟，以分析这种新型化学型的结合模式和抑制机制。结果证实了假定的转运机制，并为进一步的药物发现工作铺平了道路。
TSLP 的局部靶向：成功或失败
由于对调节元素及其对健康人的影响的整体了解不足，气道平滑肌的生理作用仍然难以捉摸 [1]。矛盾的是，人们对气道平滑肌收缩对哮喘的病理生理贡献的理解要比对非哮喘患者气道平滑肌收缩的生理作用的理解更深刻：早期和晚期哮喘反应分别突出即时免疫无细胞和延迟免疫细胞依赖性支气管收缩 [2]。过度的早期反应通常涉及非特异性介质，例如副交感神经激动剂，其中乙酰胆碱是常规实践中最常用的激动剂。肥大细胞肌炎导致组胺、类胰蛋白酶、活性氧和溶酶体酶等炎症介质的释放，也已被证明参与这些反应，此外还有神经生长因子的参与和环氧合酶途径代谢物的合成。相反，晚期哮喘反应可能与涉及 T 细胞和嗜酸性粒细胞的免疫事件密切相关 [3]。这两个组合事件据称反映了哮喘的两个时间尺度事件，即过度和不适当的支气管收缩，以及慢性炎症。气道高反应性 (AHR) 被认为是一种“可治疗的特征”，可以通过精准医疗对重度哮喘患者进行管理。过敏原激发试验已逐渐成为开发新型哮喘药物的必要基准 [4]，同时也为新药进入进一步试验阶段提供了通过/不通过信号。有趣的是，即使在大规模 III 期试验中，也并非所有抗哮喘药物都根据这一基准进行评估，但这些测试很少取得成功 [5]。哮喘的生物学革命促使研究人员更加富有想象力和创新精神。Ecleralimab 是一种完全人源化的 IgG1 Fab 片段，是杰出药理学成就的成果，同时成功证明了充分稳定单克隆抗体的可行性，使其适合局部给药，而不会失去其特定的生物靶向特性。Ecleralimab 识别并中和胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)，这是一种已知与哮喘有关的上皮细胞因子。在本期《欧洲呼吸杂志》中，GAUVREAU 等人。[6] 介绍了他们的多中心双盲、随机、安慰剂对照、2 期试验的结果，该试验研究了 ecleralimab 对稳定轻度特应性哮喘的影响。每天通过吸入方式给药一次 4 毫克该化合物或安慰剂，持续 12 周。研究参与者（18-60 岁）被诊断为稳定的轻度过敏性哮喘，除了短效 β2 激动剂外无需哮喘药物，短效 β2 激动剂每周最多可使用两次。最引人注目的发现是，到第 84 天，ecleralimab 将晚期哮喘反应降低了 48%。这种 TSLP 阻断经验表明，支气管收缩实际上应该被视为气道上皮对损伤发出的先天警告信号的一部分，因为之前使用 tezepelumab（另一种针对 TSLP 的单克隆抗体，但皮下给药）观察到早期和晚期哮喘反应减少。支气管收缩很可能是对损伤的生理反应，与皮肤伤口早期发生的血管收缩反应非常相似。
针对突变
图1 AAV-MIR SOD1靶向星形胶质细胞的靶向神经肌肉功能。神经肌肉功能。（a）纵向实验的模式，指示分析时间点。（b）记录在三头肌中记录的诱发复合肌肉动作电位（CMAP）的幅度。请注意，在第45天至66天之间，未处理和AAV-MIR CTRL注射SOD1 G93A小鼠的CMAP振幅的迅速下降。从第73天开始，AAV-MIR SOD1处理组中的CMAP值进行了逐步拯救。（c）网格测试用于评估四肢的强度。请注意，从第86天开始，未处理和AAV-MIR CTRL注射的SOD1 G93A小鼠的分数显着下降。在AAV-MIR SOD1处理的小鼠中观察到肌肉强度的显着拯救。B和C的统计分析：双向ANOVA（X组时间）重复测量通过Bonferroni事后检验； *** p <.001。 （D）在Rotarod测试中测量电动机协调。 请注意，从第75天开始，ALS小鼠的性能逐渐丧失。 AAV-MIR SOD1从第117天开始引起电动机协调的晚期改进。 统计分析：与Newman的单向方差分析 - KEULS事后测试； * p <.05，** p <.01。 数据代表平均值±SEM。 n =每组12只小鼠B和C的统计分析：双向ANOVA（X组时间）重复测量通过Bonferroni事后检验； *** p <.001。（D）在Rotarod测试中测量电动机协调。请注意，从第75天开始，ALS小鼠的性能逐渐丧失。AAV-MIR SOD1从第117天开始引起电动机协调的晚期改进。统计分析：与Newman的单向方差分析 - KEULS事后测试； * p <.05，** p <.01。数据代表平均值±SEM。n =每组12只小鼠
大肠杆菌中的全基因组 CRISPR-Cas9 筛选确定了有效靶向的设计规则
图 1. 全基因组 Cas9 杀灭筛选揭示了大规模消耗模式。a) 在携带受 Ptet 启动子控制的 cas9 的大肠杆菌菌株 LC-E19 中引入全基因组的向导 RNA 文库。细胞在 1nM aTc 存在下生长，并在诱导前和诱导后几小时对向导 RNA 文库进行测序。b) 散点图显示基因组周围向导的 log2FC。黑线表示窗口大小为 6kb 的移动平均值（圆外线：log2F=2，圆心：log2F=-6）。c) aTc 诱导 2H、4H 和 6H 后基因组周围向导 RNA 消耗的移动平均值。d) 在不同向导 RNA 存在下进行 Cas9 诱导后的延时显微镜检查。e) qPCR 测量的质粒拷贝数倍数变化，以非靶向对照为标准。点表示独立的生物学重复，黑条表示中位数。
利用双靶向策略将西妥昔单抗与 HFn 纳米缀合物重新用于三阴性乳腺癌的免疫治疗
预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此版本的版权所有者于 2025 年 2 月 3 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.02.03.634255 doi：bioRxiv 预印本
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
机械建模表明基质靶向抗体...
。CC-BY 4.0 国际许可（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 2 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.31.635847 doi：bioRxiv 预印本
机械建模建议靶向基质的抗体 -
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月5日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.31.635847 doi：Biorxiv Preprint
使用NSC668394->靶向MOES
补充图11：使用NSC668394靶向MOES a）代表GB PN（红色），GB CL（蓝色），GB MES（绿色）和GB PN/CL（黑色）患者的剂量反应曲线a）剂量反应曲线。b）在抑制剂测定中应用的四个最高浓度的NSC668394的细胞活力百分比。由于沉淀而未显示为500μm的结果。*表示显着差异
整合基因组学凸显了针对胆囊癌肿瘤微环境的创新疗法的机会
Stephanie Roessler、Julien Edeline、Peter Schirmacher、Cédric Coulouarn。整合基因组学强调了针对胆囊癌肿瘤微环境的创新疗法的机会。《肝脏病学杂志》，2021 年，74 (5)，第 1018-1020 页。�10.1016/j.jhep.2020.12.024�。�hal-03156698�