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胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是根据五年生存率得出的最致命癌症之一。了解化学耐药性可以制定新的治疗策略来改善患者的预后。肿瘤中高水平的 ANGPTL4 与胰腺癌的不良预后相关。我们发现 ANGPTL4 过表达会导致体外对吉西他滨产生耐药性并缩短患者的生存时间。ANGPTL4 的过表达会诱导肿瘤侵袭和转移、增殖和分化以及抑制细胞凋亡的转录特征。为了更好地了解 ANGPTL4 如何导致耐药性并探索它是否可能成为有用的治疗靶点，我们测量了 ANGPTL4 过表达或敲低的细胞的转录反应。我们还测量了吉西他滨治疗对这些细胞的影响。这些分析揭示了与 ANGPTL4 激活和吉西他滨反应相关的基因的重叠特征。患者 PDAC 组织中该标记基因表达增加与患者生存期缩短显著相关。我们确定了 42 个与 ANGPTL4 共同调控且对吉西他滨治疗有反应的基因。ITGB4 和 APOL1 就是其中之一。在过表达 ANGPTL4 的细胞系中敲低这两个基因可逆转观察到的吉西他滨耐药性并抑制与上皮间质转化 (EMT) 和 ANGPTL4 过表达相关的细胞迁移。这些数据表明 ANGPTL4 促进 EMT 并调节基因 APOL1 和 ITGB4。重要的是，我们表明抑制这两个靶标可逆转化学耐药性并降低迁移潜力。我们的研究结果揭示了调节肿瘤对治疗反应的新途径，并提出了胰腺癌的相关治疗靶点。
优先考虑多囊肾病药物靶点，并从囊前和囊性小鼠模型基因表达逆转中重新利用候选药物
1. 美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学赫尔辛克医学院细胞、发育和整合生物学系 2. 美国佐治亚州梅肯市默瑟大学生物医学科学系 3. 美国肯塔基州列克星敦市肯塔基大学医学院 4. 美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学赫尔辛克医学院外科系 5. 美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学赫尔辛克医学院医学系 * 通讯作者：bnp0001@uab.edu
一种新型的多重RNAi疗法同时靶向HIF1A和HIF2A，以在AMD
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2025年2月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.11.29.626080 doi：Biorxiv Preprint
欧洲绿色协议：利用雄心勃勃的气候目标和可再生能源走出经济危机
2019 年 12 月，欧盟委员会提出了《欧洲绿色协议》的初稿，并将在 2020 年逐步完善。这套措施旨在到 2050 年在欧洲发展可持续、气候中性和循环经济。1公平分配利润和分担负担是该协议的一个重要方面，因为它需要两个成员国之间以及负担较重和较轻地区之间的团结。它侧重于在向可再生能源转型的过程中加强环境保护和减缓气候变化对于欧盟及其成员国的创新和经济实力的重要性的措施。该协议分为“可持续交通”、“清洁、可靠和负担得起的能源”和可持续农业政策（“从农场到餐桌”）等部分。为应对冠状病毒大流行而采取的经济方案为将计划的投资措施与《欧洲绿色协议》下的可持续发展目标结合起来提供了机会。
全基因组筛选确定了治疗索拉非尼耐药性肝细胞癌的新靶点
浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科蔡秀军课题组领导的研究通过CRISPR/cas9系统对索拉非尼治疗下的肝癌细胞（HepG2）全基因组进行筛选，筛选出了在索拉非尼耐药中占主导地位的基因：KEAP1。KEAP1调控的下游分子Nrf2是细胞抵抗活性氧（ROS）的重要分子。本研究首先通过KEAP1/Nrf2基因编辑检测索拉非尼在肝癌细胞中的IC 50 等大量功能性实验，验证了KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼耐药中的作用。本研究发现一种名为ML385的特异性Nrf2小分子抑制剂在体内和体外均能增强索拉非尼的杀伤作用。
从激光减震石墨和碳氢化合物目标中恢复释放云：寻找钻石
1 Institute of Radiation Physics, Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, 01328 Dresden, Germany 2 Institute of Solid State and Materials Physics, TU Dresden, Haeckelstraße 3, 01069 Dresden, Germany 3 Institute of Physical Chemistry, TU Dresden, Haeckelstraße 3, 01069 Dresden, Germany 4 SLAC National Accelerator美国孟洛克公园，美国孟洛公园，美国美国5物理研究所，阿尔伯特·恩斯坦 - 斯特林大学。
DrugOrchestra：通过深度多任务学习联合预测药物反应、目标和副作用
大量积累的药物基因组学、化学基因组学和副作用数据集为药物反应预测、药物靶标识别和药物副作用预测提供了前所未有的机会。现有的计算方法将其范围限制在这三个任务中的一项，不可避免地忽略了它们之间的丰富联系。在这里，我们提出了 DrugOrchestra，这是一个深度多任务学习框架，可以联合预测药物反应、靶标和副作用。DrugOrchestra 利用预先训练的基于分子结构的药物表征来连接这三个任务。DrugOrchestra 不是直接对单个任务进行微调，而是使用深度多任务学习通过同时对药物反应、靶标和副作用预测进行微调来获得基于表型的药物表征。通过将这三个任务结合在一起，DrugOrchestra 能够仅通过了解其分子结构来预测看不见的药物。我们通过整合三个任务中的 8 个数据集，构建了一个包含超过 21,000 种药物的异构药物发现数据集。与在单个任务或单个数据集上训练的方法相比，我们的方法获得了显着的改进。我们进一步揭示了 8 个数据集和 3 个任务之间的可迁移性，为理解药物机制提供了新的见解。关键词：多任务学习、药物靶标预测、药物副作用预测、药物反应预测可用性：https://github.com/jiangdada1221/DrugOrchestra
调节不可成药靶点以克服癌症治疗耐药性
* 通讯作者电子邮箱：walink@iib.uam.es (WL)；romano.silvestri@uniroma1.it (RS)。本文发表于《药物耐药性更新》（Elsevier，2021 年），第 100788 页。DOI：10.1016/j.drup.2021.100788 此版本为作者版本。摘要许多癌症患者经常对抗癌治疗没有反应，因为治疗耐药性是治愈癌症治疗的主要障碍。因此，确定耐药性的分子机制具有至关重要的临床和经济意义。基于对癌症的分子理解的靶向疗法的出现可以作为克服耐药性策略的模型。因此，鉴定和验证与耐药机制密切相关的蛋白质代表了一条通往创新治疗策略的道路，以改善癌症患者的临床结果。在这篇综述中，我们讨论了新兴靶点、小分子疗法和药物输送策略，以克服治疗耐药性。我们专注于基于转录因子、假激酶、核输出受体和免疫原性细胞死亡策略的合理治疗策略。从历史上看，未配体的转录因子和假激酶被认为是不可药用的，而通过抑制核输出受体 CRM1 来阻断核输出则被认为具有高度毒性。最近成功抑制 Gli HIF-1α、HIF-2α 并重新激活肿瘤抑制转录因子 p53 和 FOXO 说明了这种靶向方法的可行性和强大性。同样，在调节与治疗耐药性有关的假激酶蛋白（包括 Tribbles 蛋白家族成员）的活性方面也取得了进展。另一方面，Selinexor 是一种 CRM-1 的特异性抑制剂，CRM-1 是一种介导富含亮氨酸的核输出信号货物运输的蛋白质，已知是药物耐药性的驱动因素，它代表了抑制核输出作为克服治疗耐药性的可行策略的概念验证。
neogap Therapeutics的PIOR技术确定了个性化肝癌免疫疗法的目标
关于NeoGap Therapeutics NeoGap Therapeutics是一家瑞典临床阶段生物技术公司，致力于使用患者自己的细胞开发个性化的癌症免疫疗法。该疗法基于公司的两种技术Pior®和Epitcer®。pior®是复杂的软件，它使用来自患者和机器学习算法的DNA测序数据来选择肿瘤特异性突变。然后，Epitcer®用于繁殖可以识别和攻击所选肿瘤特异性靶标的T细胞。neogap位于斯德哥尔摩的癌症中心Karolinska。要了解有关NeoGap及其尖端研究的更多信息，请访问该公司的Neogap.se网站，并在LinkedIn上关注Neogap。
新的癌症治疗策略靶向调节性 T 细胞中的 GLUT3，以增强抗肿瘤免疫力
因素。这种修饰的一个关键目标是 NF-κB 转录因子的 c-Rel 亚基，其 O-GlcNAc 糖基化增强了 Treg 介导的免疫抑制所必需的 NF-κB 靶基因的表达。Treg 细胞中 Glut3 的缺失会降低 c-Rel O-GlcNAc 糖基化，从而减少免疫抑制并导致肿瘤生长减少。这些结果表明，开发针对 Treg 细胞中的 GLUT3 或 O-GlcNAc 糖基化途径的新药可以通过增强肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫力来改善癌症患者的预后。图片来源：POSTECH