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World File Search Systemtauopathies
基于结构的抑制剂停止了阿尔茨海默氏病和tauopathy衍生的脑组织样品
在阿尔茨海默氏病（AD）和tauopathies中，tau聚集伴随着进行性神经变性。聚集的tau似乎通过像prion样播种在相邻神经元和相邻的大脑区域之间传播。因此，这种播种的抑制剂为管理tauopathies提供了可能的途径。在这里，我们报告了1.0 A°分辨率分辨率的微电子衍射结构，tau的聚集段片段具有SVQivy序列，该序列存在于AD和TAUOPARTIES的患者衍生的原纤维核心中。这种结构阐明了包含序列vqivyk的母节的不同界面如何促进不同结构的形成。基于肽的原纤维 - 纤维膜抑制剂旨在针对两个VQIVYK界面阻止患者衍生的原纤维阻断蛋白质病的播种。这些VQIVYK抑制剂添加到靶向重组和患者衍生的Tau原纤维的特定多晶型物的TAU限制抑制剂中。对脑组织提取物引发的播种的抑制作用在不同的双胞胎病的供体中有所不同，这表明tau的特定原纤维多晶型物与持续性的双胞胎病有关。供体性上下麻痹的供体在抑制剂敏感性方面表现出更大的变化，表明这些供体的原纤维在个别供体的大脑中的多态性更大，而且体积较大。我们的结果表明，我们面板的抑制剂子集可能针对特定的疾病相关的多晶型物，而抑制剂通过所有tauopathies
靶向 tau：临床试验和新型治疗方法
Tauopathies 是一组超过 20 种临床病理神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病 (AD)，最常见的痴呆类型，进行性核上性麻痹，皮克病，皮层基底节变性等。Tauopathies 的定义是神经退行性和受影响大脑区域中存在 tau 聚集体。有趣的是，区域 tau 聚集负担与临床表型相关并可预测认知状态。MAPT 基因中的常染色体显性突变会导致 tau 沉积和临床 FTD 综合征，伴有认知、行为和运动障碍。MAPT 基因内或周围的多态性也与其他蛋白质病（包括突触核蛋白病）密切相关。总之，这些发现表明 tau 在神经退行性和蛋白质病中起着关键作用，支持了这样一种观点，即针对 tau 的方法可以改变疾病，并在减缓或逆转疾病进展方面带来具有临床意义的益处。越来越多的人体临床试验正在验证这一假设。本文根据公开披露的信息回顾了临床试验中测试的 tau 靶向疗法以及目前正在积极开发的药物。我们根据这些试验所针对的潜在致病机制描述了这些试验的治疗方法。
青光眼作为脑中的神经退行性
摘要：青光眼是以进行性视神经脱位为特征的一组疾病，导致了不可逆的失明，可以认为是眼睛和大脑的神经退行性疾病。来自人类和动物研究的越来越多的证据表明，青光眼与阿尔茨海默氏病（AD）和其他tauopathies（例如慢性创伤性脑病（CTE）和额叶痴呆症）具有一些共同的神经退行性途径。该假设基于局灶性粘附途径假设和Tau的扩散假设。不仅显示出载脂蛋白E（APOE）基因与AD相关，而且与一级开头青光眼（POAG）有关。本评论将在过去20年中突出显示PubMed的相关文献，该文献显示了POAG和AD之间的致病重叠。神经退行性途径有助于AD和其他tauopathies中经突触神经退行性的途径，也可能与青光眼神经变性的途径相似。关键词：主要的开角青光眼，陶氏病，淀粉样蛋白前体蛋白，磷酸化的tau，阿尔茨海默氏病
雨水慈善基金会的神经病理学诊断标准
国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）工作组提出的进行性核上麻痹（PSP）的摘要神经病理标准于1994年发表，并基于基底神经节和脑干中神经原纤维缠结的存在。这些标准未规定检测方法或纳入神经胶质tau病理学。在这项研究中，一组14个专家神经病理学家从10个用苏木精和曙红（H＆E）染色的大脑区域和磷酸化TAU（AT8）免疫组织化学的数字幻灯片评分。这些病例包括15例典型和非典型PSP病例和其他10例tauopathies。Blinded to clinical and neuropathological information, raters provided a categorical diagnosis (PSP or not-PSP) based upon provisional criteria that required neurofibrillary tangles or pretangles in two of three regions (substantia nigra, subthalamic nucleus, globus pallidus) and tufted astrocytes in one of two regions (peri-Rolandic cortices, putamen).标准表现出较高的灵敏度（0.97）和特异性（0.91），以及诊断PSP的评估者间可靠性几乎是完美的，并将其与其他tauopathies区分开来（Fleiss Kappa 0.826）。大多数案件（17/25）在所有14个评估者中都有100％的协议。PSP神经病理诊断的雨水慈善基金会标准具有基于磷酸化的TAU免疫组织化学的简化诊断算法，并将簇生的星形胶质细胞作为重要的诊断特征。
快速轨道名称
在PSP患者中，TPN-101将TPN-101称为PSP的快速轨道产品由TPN-101的2阶段，随机，双盲，安慰剂对照研究的支持。在该研究中，TPN-101是PSP降低神经丝轻链（NFL）的第一种治疗方法，神经丝链（NFL）是PSP和Alzheimer病在Tauopathies中神经变性的关键生物标志物。tpn-101还显示了白介素6（IL-6）细胞因子水平的剂量相关降低，这是一种神经炎症的生物标志物，PSP中升高并与疾病进展和严重程度相关。在整个48周的试验期间用TPN-101治疗的参与者显示，通过PSP评级量表（PSPRS）在第24到48周之间，其临床症状稳定。可以在ClinicalTrials.gov上访问有关该研究的更多信息。
定量 - - 催化 - 氧化 -
摘要：Tau淀粉样蛋白的催化光氧是对抗aopanties的潜在治疗方法，包括alz Heimer病（AD）。然而，tau是一个复杂的靶标，其中包含大分子大小和异质的同工型/特性型。尽管使用催化剂1和用肝素预处理的重组TAU确认了催化光氧，但尚未阐明其对人类患者TAU的影响。在这项研究中，侧重于组氨酸的含氧化合物，我们构建了两个在人类患者tau上使用时，能够定量评估催化活性的测定系统：（1）在含氧组氨酸位点标记荧光和（2）LC-MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS/MS含有含有的含量。使用这些测定法，我们将2确定为人类氧合的有希望的催化剂。此外，我们的结果表明，肝素诱导的总tau在开发有效的光氧催化剂方面与实际的AD患者TAU不同。
随着衰老而增加的血浆dyRK1a可以预防神经退行性疾病
需要更有效地预防阿尔茨海默氏病的早期标记。我们先前表明，与对照组相比，血浆DYRK1A水平降低了血浆DYRK1A的水平。我们在认知健康的老年志愿者的血浆中评估了dyRK1a，患有阿尔茨海默氏病（AD），陶氏病或唐氏综合症（DS）的人以及来自患有DS的个体的淋巴母细胞。dyrk1a水平与无症状的老年人和AD患者的脑淀粉样蛋白β负担成反比。在呼吸病的患者中还检测到低DYRK1A水平。DS患者的DYRK1a水平高于对照，尽管DS和痴呆症患者的水平较低。这些数据表明，血浆DYRK1A水平可用于早期检测AD AD的风险和AD的早期检测。我们假设中年（40 - 50岁）缺乏Dyrk1a的增加可能是在认知能力下降之前的警告，反映了AD的风险增加。
使用镜像噬菌体显示
阿尔茨海默氏病和其他陶氏病与由tau蛋白以及有毒的tau低聚物组成的神经纤维缠结有关。因此，病理tau聚集的抑制剂是针对未来靶向aupathies的未来疗法的潜在有用的候选者。已知tau中的两个六肽，desiged phf6*（275-vqiink-280）和PHF6（306-vqivyk-311），已知可以促进tau聚集。最近，PHF6*段被描述为TAU聚集的更有效的驱动因素。因此，我们使用大型肽文库使用镜像噬菌体显示器来识别由D-替象体氨基酸组成的原纤维结合肽。已经证明了蛋白酶稳定且免疫原性的体内肽对体内应用的适合性。已鉴定的d-替代肽MMD3及其恢复形式，desig-
血清素能抗抑郁药停药的影响...
包含20多种成年神经退行性疾病的tauopathies，其特征是不溶性tau蛋白的功能障碍和积累。，其中的阿尔茨海默氏病，额颞痴呆和进行性上核麻痹，统称全球数百万患者及其家人。尽管使用多种作用机制进行了多年的药物开发，但针对TAU的治疗方法尚未批准用于临床使用。这就提出了有关我们当前的TAU病理模型的重要问题，并邀请了我们对非临床模型和临床试验设计的思想考虑。在本文中，我们回顾了对Tau的生物学和遗传学的了解，并将其置于当前和失败的临床试验的背景下。我们重点介绍了迄今为止缺乏成功的潜在原因，并为特性发展中的新途径提供了建议。总的来说，我们对未来的观点对这一重要的神经退行性疾病群体是乐观的。
aduhelm®（aducanumab-avwa）
通常在观察到AD的任何症状之前几十年开始。更具体地说，β沉积依次是神经变性，tau病理的积累和脑体积损失的标记。AD的这种症状阶段将在10到20年前的AD症状出现之前。5 tau是正常成熟神经元的微管相关蛋白（MAP）。tau是一种磷蛋白，可促进微管蛋白的组装到微管中并稳定其结构。在AD中（以及某些其他相关的神经退行性疾病，称为tauopathies），Tau蛋白异常被过度磷酸化并汇总成丝束中的束。 在AD中，这种TAU病理被视为成对的螺旋丝有时会与直丝混合的成对螺旋丝的神经元神经纤维缠结。 在AβPlaque核心周围的营养不良神经突和神经胶质中作为神经皮质螺纹的聚集体在营养不良的神经突中也可见。 6有两种方法可以通过示踪剂直接通过PET成像来检测异常Aβ，或通过测量CSF中β的长形式的水平，从而直接通过PET成像。 也可以使用CSF检测 p-tau和T-tau，并用作MCI患者中AD出现的生物标志物。 AD发作年龄7：8在AD中（以及某些其他相关的神经退行性疾病，称为tauopathies），Tau蛋白异常被过度磷酸化并汇总成丝束中的束。在AD中，这种TAU病理被视为成对的螺旋丝有时会与直丝混合的成对螺旋丝的神经元神经纤维缠结。在AβPlaque核心周围的营养不良神经突和神经胶质中作为神经皮质螺纹的聚集体在营养不良的神经突中也可见。 6有两种方法可以通过示踪剂直接通过PET成像来检测异常Aβ，或通过测量CSF中β的长形式的水平，从而直接通过PET成像。 也可以使用CSF检测 p-tau和T-tau，并用作MCI患者中AD出现的生物标志物。 AD发作年龄7：8聚集体在营养不良的神经突中也可见。6有两种方法可以通过示踪剂直接通过PET成像来检测异常Aβ，或通过测量CSF中β的长形式的水平，从而直接通过PET成像。p-tau和T-tau，并用作MCI患者中AD出现的生物标志物。AD发作年龄7：8AD发作年龄7：8