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对糖尿病的TazeMetostat药物的插图评论
tazemetostat是一种抗肿瘤药，用于治疗晚期上皮性肉瘤，这是一种罕见的慢慢生长组织癌，通过防止肿瘤或癌细胞的形成。当无法通过手术去除恶性肿瘤或已转移到身体的其他区域时，则使用TazeMetostat。对于特定表观遗传调节，TazeMetostat阻断了Zeste同源2 EHZ2的增强子。EHZ2的增加会导致基因突变，从而诱导个体肉瘤，并可以鼓励癌症的生长。FDA最近对这种口服药物的清除。此外，TazeMetostat提供了案例研究的数据，该案例研究表明GSK126可能会促进从具有1型糖尿病（T1D）供体的外分泌细胞转化为β细胞，因此部分恢复了胰岛素活性。研究人员研究了使用小分子抑制剂的可能性，即靶向EHZ2甲基转移酶蛋白的GSK126，以促进1型糖尿病中的β细胞再生。他们的发现最近发表在《信号转导和靶向治疗》杂志上。
标题：EZH2抑制剂Tazemetostat Plus Amdizalisib（PI3K抑制剂）的II期研究，患有复发/难治性淋巴瘤的患者
30mg队列的20毫克队列和1分减少了TAZ剂量，来自30mg队列的2分均具有Amdizalisib和Taz剂量降低）。4（36.4％）PTS在30mg队列中经历了TRSAE，而20mg队列的1（10％）PT经历了TRSAE。pts经历了更多的≥3级Traes，trsaes和Teaes，导致剂量
如何支持增加的复杂性
-Acalabrutinib -Axibabtagene ciloleucel ** - copanlisib -duvelisib -ibrutinib * -Mogamulizumab -nivolumab -nivolumab * -obinutuzumab * -pembrolizumab -pembrolizumab * -polatuzumab vedotin -piotin -piiq -tisageNleceNleceNleceNleceNleceLeceLibrut -Zan -liceceliucel ** - tafasitamab -cxix -tazemetostat -Brexucabene autoleucel ** - selinexor
702。CAR-T细胞疗法：基本和翻译
在多种血液系统恶性肿瘤中的体外细胞毒性测定：a）SU-DHL-4细胞毒性测定。在存在媒介物（DMSO）或TazeMetostat（500nm）的情况下预处理3天；与UTD，CART19，CART79B或CART22（E：t 0.06：1）共同培养 - 预处理后3天（72h）b）CellcyTex长期细胞毒性测定。在多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8266-GFP中，与250 nm tazemetostat或DMSO预处理3天的多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8266-GFP中的总荧光强度3天，然后与抗BCMA-CART-CART-CART细胞或UTD在0.5：1 e：t的情况下共同培养。c）AML细胞系（KG-1和THP-1）杀死测定法。kg-1和Thp-1细胞用5 um taz或DMSO预处理3天；然后将细胞与UTD或CART33共培养3天，在多个E：T比的TAZ/DMSO存在下。
用嵌合抗原受体重新定位的肺癌中的dialoganglioside GD2靶向肺癌
抽象背景我们探讨了在小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）中表达的dialoganglioside GD2（GD2）是否可以通过GD2-特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞来靶向。方法通过流式细胞仪和免疫组织化学评估了肿瘤细胞系和肿瘤活检中的GD2表达。我们使用了gd2.car car concarment IL-15来促进T细胞增殖和持久性，并且在不可预见的毒性的情况下，诱导的caspase 9基因安全切换到了消融GD2.CAR-T2.CAR-T细胞。使用体外共培养以及在原位和转移性肿瘤的异种移植模型中评估了GD2.CAR-T细胞的抗肿瘤活性。还评估了对表观遗传药物的肿瘤细胞系中GD2表达的调节。结果GD2在15个SCLC和NSCLC细胞系的四个细胞表面上表达（26.7％），通过流式细胞仪测试，在SCLC的39％，肺腺癌的72％和72％的肺腺癌和56％的鳞状细胞癌中，由免疫组织化学分析。在肿瘤细胞的细胞表面上还发现了从肿瘤活检新近分离的肿瘤细胞的细胞表面上， GD2表达。 gd2。 CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。 最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。GD2表达。gd2。CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。结论GD2是肺癌中CAR-T细胞疗法的有希望的靶标。TazeMetostat处理可用于上调肿瘤细胞中的GD2表达，从而增强其对CAR-T细胞靶向的敏感性。
靶向癌症治疗
Lymphoma: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) , denileukin diftitox (Ontak) , brentuximab vedotin (Adcetris) , rituximab (Rituxan) , vorinostat (Zolinza) , romidepsin (Istodax) , bexarotene (Tartene) , borzotremi (Velcatremia) (Velcatremia) tyn) , ibrutinib (Imbruvica) , siltuximab (Sylvant) , idelalisib (Zydelig) , belinostat (Beleodaq) , obinutuzumab (Gazyva) , nivolumab (Opdivo) , pembrolizumab (Keytruda) , rituximab and hyaluronidase (Rhuman hydroxide) Aliqopa) , axicabtagene ciloleucel (Yescarta) , acalabrutinib (Calquence) , tisagenlecleucel (Kymriah) , venetoclax (Venclexta) , mogamulizumab-kpkc (Poteligeo) , duvelisib (Copiktra) , poltuzutinib-poladopinib (Bruxiq, Zanquiq) insa) , tazemetostat hydrobromide (Tazverik) , selinexor (Xpovio) , tafasitamab-cxix (Monjuvi) , brexucabtagene autoleucel (Tecartus) , crizotinib (Xalkori) , umbralisib tosylate (Ukoniq) , mara lisocab (Bleugene)
多学科审查 - accessdata.fda.gov
患者研究 EZH-202 ...................................................................................................................................... 135 表 45：重大标签变更的重点（高级变更和非直接变更）.................................................................... 146 表 46：EZH-1001 中纳入患者的人口统计学特征......................................................................................... 163 表 47：EZH-1001 中纳入患者的基线特征......................................................................................... 164 表 48：EZH-1001 中纳入患者的治疗方案摘要......................................................................................... 165 表 49：2012 年 4 月 26 日之后 EZH 1001 中纳入患者的治疗方案摘要 ................................................................................................................................................ 166 表 50：EZH-1001 的真实世界 ORR 结果......................................................................................................... 166 表 51：EZH-1001 的总生存期结果EZH-1001................................................................................ 167 表 52：他泽司他临床项目中使用的生物分析方法总结 ........................................................................ 172 表 53：临床研究样本分析的生物分析方法性能总结 ................................................................................................................................ 173 表 54：基于研究者和 IRC 评估的总体反应率 ............................................................................................. 175 表 55：疗效 ER 关系的 Logistic 回归估计参数 ............................................................................. 176 表 56：按治疗线分层的较高暴露亚组中疗效更佳 ............................................................................. 178 表 57：按基线 ECOG 分层的较高暴露亚组中疗效更佳 ............................................................................. 178 表 58：按体重亚组分层的较高暴露亚组中疗效更佳 ............................................................................................. 179 表 59：按肝功能分层的较高暴露亚组中疗效更佳.......... 179 表 60：队列 5 与队列 6 的 ORR 比较.............................................................................. 180 表 61：AESI 患者的暴露情况.............................................................................................. 182
213400Orig1s000 其他评论 - accessdata.fda.gov
血液系统恶性肿瘤 2 处 (DHPII) 咨询了流行病学 I 处 (DEPI-I)，以审查自然史研究 (EZH-107) 的最终报告，该研究题为“基于 EZH2 突变状态的滤泡性淋巴瘤全身抗癌疗法临床活性的多中心分析”。该报告由申请人通过新药申请 (NDA) 提交，旨在为有和没有 Zeste 增强子同源物 2 (EZH2) 突变的复发或难治性 (R/R) 滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者的临床结果提供背景信息。根据 DHPII，这项研究被视为支持性的，因为 EZH2 激活突变状态对此 NDA 具有重大影响。DEPI-1 对这项自然史研究的审查将为监管部门批准和授予的潜在适应症提供背景信息。根据文献中相互矛盾的发现，申请人进行了一项多中心、回顾性队列研究，以调查 EZH2 激活突变是否对 FL 患者对多种疗法中的任何治疗方案的临床反应产生影响。我们从美国和欧洲的 4 家癌症研究所中确定了 908 名 FL 患者，中位年龄为 54 岁（范围 (21-90 岁)）。从患者的医疗记录、分子数据和研究所数据库中收集了患者的人口统计和临床信息、抗癌治疗、EZH2 突变状态和临床结果。在接受至少一线全身抗癌治疗的 805 名受试者中，178 名 (22%) 受试者为 EZH2 MT，625 名 (78%) 受试者为 EZH2 WT。研究发现，一线 (1L)、二线 (2L) 或三线及以上 (3L+) 环境中的 MT 患者和 WT 患者的总体反应率 (ORR) 没有差异（所有 P>0.05）。在 L1 环境中，MT 患者的无进展生存期 (PFS)（中位数为 3.27 年）比 WT 患者（中位数为 2.52 年）更长[风险比 (HR) 0.76， 95% 置信区间 (CI)：0.61 -0.96]。然而，在 L2、L3 和 L4 环境中，PFS 没有差异，MT 与 WT 受试者的 OS 没有差异（P>0.05）。申请人得出结论，EZH2 突变状态在 R/R 环境中对抗癌疗法的肿瘤反应中不起作用，因此，在 3L+ 环境中对他泽司他治疗有反应的 FL 患者很可能仅从他泽司他的作用机制中获益，而不是由于与 EZH2 突变相关的普遍预后益处。DEPI 对这项自然史研究的审查发现了几个主要局限性。首先，该研究没有报告如何确定患者的 EZH2 突变状态、抗癌治疗模式、肿瘤反应、疾病进展和生命状态，以及是否对其进行了验证。可能会引入潜在的错误分类。其次，所有结果分析都是粗略分析，没有考虑潜在的混杂因素或效应修饰因素，因此研究结果的内部有效性值得怀疑。第三，该研究的主要目的是评估 EZH2 突变是否会改变 FL 抗癌治疗在多种疗法中的效果。然而，研究人员只评估了治疗组中的结果是否因突变状态而异，而没有考虑到活性对照组中突变状态的潜在差异，因此可能导致错误的结论。