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有鳞爬行动物可能通过重复 TRB 基因座来弥补 gd TCR 的缺乏
有鳞目爬行动物是陆地脊椎动物谱系中最成功的，遍布广泛的生态系统，有超过 10,000 个物种。尽管有鳞目动物取得了成功，但它们在免疫学方面也是研究最少的谱系之一。最近，发现有鳞目动物普遍缺乏 gd T 细胞，这是由于编码 T 细胞受体 (TCR) g 和 d 链的基因缺失所致。在这里，我们开始探讨 gd T 细胞的缺失可能如何影响有鳞目动物免疫系统的进化。使用石龙子 Tiliqua rugosa，我们发现与现存的最近亲属喙头蜥、Sphenodon punctatus 或其他羊膜动物相比，有鳞目动物并没有显著增加常规 T 细胞受体 β (TCR b 或 TRB ) 链 V 区的复杂性。我们的分析包括一个推定的新 TCR 基因座。这种新基因座包含可进行 V(D)J 重组的 V、D 和 J 基因片段，尽管在大多数有鳞目物种中基因片段数量有限。基于保守残基，预测的蛋白质链预计会与 TCR a 形成异二聚体。这种新的 TCR 基因座似乎源自 TRB 基因座的古老重复，与最近描述的 T 细胞受体 epsilon (TRE) 同源。TRE 在喙头蜥和所有经检测的祖龙的基因组中均不存在，并且似乎是鳞目特有的。
TCR捕获键非线性控制CD8合作以塑造T细胞特异性
在动态生物力学调制下，自然进化的T细胞受体（TCR）在区分非自身抗原与自我抗原方面表现出非常高的特异性。相比之下，工程设计的高级TCR通常会失去这一特殊的城市，从而与自我抗原和靶向毒性产生交叉反应。这种差异的基本机制尚不清楚。我们的研究表明，天然TCR利用机械力与其同源抗原形成最佳的捕获键。此过程依赖于机械功能的TCR - PMHC结合界面，该界面可以通过MHC和CD8中力引起的顺序构象变化，从而实现了强力增强的CD8 copector与MHC-α1α2域结合。相反，工程设计的高级tcrs与其父母TCR的同源PMHC形成了刚性，紧密结合的接口。这种刚性阻止了力诱导的构象变化，以实现最佳捕获键形成所需的构象变化。矛盾的是，这些高级的TCR可以与其父母TCR的非刺激性PMHC形成中等的捕获键，从而导致脱靶交叉反应性和降低的特异性。我们还开发了综合的力依赖性TCR - PMHC动力学功能图，能够区分功能和非功能性TCR - PMHC对并识别有毒的，交叉反应的TCR。这些发现阐明了天然TCR的特异性机械化学基础，并突出了CD8在靶向同源抗原中的关键作用。这项工作为工程TCR提供了有价值的见解，具有提高的特异性和对非自身抗原的效力，尤其是在癌症免疫疗法和传染病治疗中的应用，同时最大程度地降低了自我抗原交叉反应性的风险。
T 细胞受体 (TCR) 信号传导的细胞内负调节剂作为潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点
摘要 免疫治疗策略旨在通过主要针对 T 细胞来调动针对肿瘤细胞的免疫防御。共抑制受体或免疫检查点 (ICP)（例如 PD-1 和 CTLA4）可以限制 T 细胞受体 (TCR) 信号在 T 细胞中的传播。基于抗体的免疫检查点阻断（免疫检查点抑制剂，ICI）可以逃避 ICP 对 TCR 信号的抑制。ICI 疗法已显著影响癌症患者的预后和生存。然而，许多患者对这些治疗仍然有抵抗力。因此，需要替代的癌症免疫治疗方法。除了膜相关抑制分子外，越来越多的细胞内分子也可能起到下调由 TCR 参与触发的信号级联的作用。这些分子被称为细胞内免疫检查点 (iICP)。阻断这些细胞内负信号分子的表达或活性是增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应的一个新领域。这个领域正在迅速扩大。事实上，已经发现了 30 多种不同的潜在 iICP。在过去 5 年中，已经注册了多项针对 T 细胞中 iICP 的 I/II 期临床试验。在本研究中，我们总结了最近的临床前和临床数据，证明针对 T 细胞 iICP 的免疫疗法可以介导实体瘤（包括（膜相关）免疫检查点抑制剂难治性癌症）的消退。最后，我们讨论了如何靶向和控制这些 iICP。因此，iICP 抑制是一种有前途的策略，为未来的癌症免疫疗法开辟了新途径。
SARS-COV-2表位特异性T细胞：免疫响应特征，TCR库特性和交叉反应性
由SARS-COV-2和多个变体或子变量引起的毁灭性的共同19岁大流行仍然是一个持续的全球挑战。SARS-COV-2-特异性T细胞反应在早期病毒清除，疾病严重程度控制，限制病毒传播和支持COVID-19 COVID-19疫苗效能中起关键作用。研究估计了每个个体中宽阔和稳健的T细胞反应，至少识别30至40个SARS-COV-2抗原表位，并与COVID-19的临床结果相关。几种关键的免疫主导病毒蛋白蛋白质组表位，包括S蛋白质和非S蛋白质衍生的表位，可能主要引起有效和持久的抗病毒保护作用。在这篇综述中，我们总结了靶向不同SRAS-COV-2蛋白质组结构后的免疫主流表位特异性T细胞的免疫反应特征，包括丰度，大小，频率，表型特征和反应动力学。此外，我们分析了表位免疫层次结构，结合了多个表位特异性T细胞属性和TCR曲目特征，并讨论了交叉反应T细胞对HCOV，SRAS-COV-2和SRAS-COV-2和SRAS-COV-2和CARESSS的变种的显着含义。本综述对于映射T细胞反应对SARS-COV-2的景观至关重要，并优化了当前的疫苗策略。
通过活细胞成像分析 TCR T 细胞与癌细胞相互作用的细胞行为
T 细胞疗法，例如嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和 T 细胞受体 (TCR) T 细胞，是一类日益增长的抗癌疗法。然而，扩展到新适应症和最后一线治疗之外需要设计细胞的动态群体行为。在这里，我们开发了从活细胞成像中分析 T 细胞细胞行为的工具，这是一种用于评估工程化 T 细胞的常见且廉价的实验装置。我们首先开发了一种基于人机深度学习的最先进的分割和跟踪管道 Caliban。然后，我们构建了 Occident 管道来收集表征修饰的 T 细胞和抗原呈递肿瘤细胞共培养中的细胞群体、形态、运动和相互作用的表型目录。我们使用 Caliban 和 Occident 来探究当将 RASA2 和 CUL5 的有益敲除引入 TCR T 细胞时，T 细胞和癌细胞之间的相互作用有何不同。我们应用时空模型来量化与癌细胞相互作用后的 T 细胞募集和增殖。我们发现，与安全港敲除对照相比，RASA2 敲除 T 细胞与癌细胞的相互作用时间更长，从而导致更高的 T 细胞活化和杀伤效力，而 CUL5 敲除 T 细胞的增殖率更高，从而导致更多的 T 细胞可供狩猎。Caliban 的分割和追踪以及 Occident 的表型量化相结合，使细胞行为分析能够更好地设计 T 细胞疗法，从而改善癌症治疗。
对TCR工程T细胞疗法的战略性见解
T细胞受体工程T（TCR-T）细胞疗法位于癌症免疫疗法的最前沿，提供了一种变革性的方法，可显着增强T细胞识别和消除癌细胞的能力。这种创新方法涉及基因修饰TCR，以增加其对肿瘤特异性抗原的亲和力。尽管这些增强能够提高T细胞识别和与癌细胞上抗原结合的能力，但对特异性的严格评估对于确保安全和靶向反应仍然至关重要。这种对亲和力和特异性的双重关注对实体瘤的治疗具有很大的希望，从而实现了精确有效的癌细胞识别。尽管TCR工程方面的快速发展和TCR筛查技术的显着进步，这一点可以通过越来越多的特定TCR进入临床试验，但仍有一些技术和临床挑战。这些挑战主要涉及工程TCR的特异性，亲和力和安全性。此外，既有有效且安全的TCR的准确鉴定和选择对于在癌症治疗中的成功率成功至关重要。本综述提供了对TCR疗法的理论基础的全面检查，探讨了筛查特定TCR和抗原的策略，并突出了这种不断发展的治疗景观中持续的挑战。
使用 AI 系统设计针对癌症抗原的增强型 TCR
我们成功改造了 TCR，使其具有更好的抗原识别能力。增强的 TCR 值得进一步表征，以评估其治疗潜力。这种 AI 模型可能有助于提高未来 TCR-T 疗法的疗效。除此之外，我们的方法构成了一个管道，可能应用于需要替代 TCR 的其他目标。为了构建更有效、更强大的 TCR 工程 AI 模型，我们正在积极寻求更准确、更通用的相互作用分类器，以实现对稀有和新型抗原的优化，并寻求合作以在相关模型中验证工程 TCR。欲了解更多信息，请联系 Martin，邮箱地址为 renqiang@nec-labs.com
TCR重定向的T细胞进行癌症治疗
目的：意识障碍（DOC）是意识的严重改变的条件。脑电图（EEG）衍生的生物标志物已被研究为识别恢复的临床预测指标。因此，这项研究旨在系统地检查用于在康复环境中导致DOC患者预后的EEG标记的方法，功能和模型。方法：我们对五个电子数据库中意识的预后进行了系统文献搜索。结果：搜索产生了2964篇论文。筛选后，审查中包括15项研究。我们的分析表明，更简单的实验设置和类似的过滤截止频率已预先处理。通过提取定性和定量特征来对研究结果进行分类。定量特征进一步分为诱发/事件相关的电位，光谱测量，熵测量和图理论测量。尽管有各种各样的方法，但包括定性的所有特征，包括定性的特征，与DOC预后具有显着相关性。此外，对于DOC患者的多变量预后的最佳特征，尚未发现一致，该特征限制了用于结果预测和相关性分析的计算方法。然而，通常发现α功率，反应性和更高的复杂性指标可以预测意识恢复。他们的共同使用可以弥补其相互限制。由Elsevier B.V.结论：本研究的发现确认定性脑电图的重要作用，并提出了定量脑电图的重要作用。明显的能力：鉴于脑电图标记在DOC患者的恢复预后中已经证明了作用，因此这项研究强调了为标准化脑电图分析管道提供进一步努力的必要性。2022国际临床神经生理联合会。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
靶向 T 细胞受体基因编辑为免疫治疗提供可预测的 T 细胞产品功能
（上，右）以及在将九个 A1/pp50 特异性全人源 TCR 通过逆转录病毒转导到 PBMCs 后，pMHC-多聚体 + 细胞的 MFI（下，右），其中有 (2xKO，蓝色) 或没有 (无 KO，灰色) 额外的内源性 TCR KO。 (c) 说明 (上) 在未发生内源性 TCR KO (无 KO，灰色)、仅发生 TCR 链 KO (TRAC KO，橙色) 和同时发生 TCR 和 链 KO (2xKO，蓝色) 的 T 细胞中内源性和转基因 TCR 之间可能存在的相互作用。对两个含有鼠恒定区的代表性 A1/pp50 特异性 TCR (26) 的内源性和转基因 TCR 进行共染色 (下) 后的流式细胞分析。 (d) 与 (c) 中所示一样，逆转录病毒转导九种 A1/pp50 特异性 TCR 后内源性 TCR（左）和转基因 TCR（右）的表达。 (e) 对于 19 种不同的 A1/pp50 特异性 TCR（每个编辑组用一个点表示），表达内源性 TCR（左）和转基因 TCR（右）的 CD8 + T 细胞的百分比。通过单因素方差分析（*** p<0.001）和 Tukey 多重比较检验进行统计检验，**** p<0.0001，** p<0.01 (f) 在两个不同的供体中，逆转录病毒 TCR 转导和额外的 TRAC KO 后表达内源性 TCR 的 CD8 + T 细胞的百分比（左）以及在额外的 2xKO 后表达转基因 TCR 的 CD8 + T 细胞的百分比（右）。在两张图中，每个点代表每个供体的 19 个 A1/pp50 特异性 TCR 中的一个。通过双尾 Spearman 相关性进行统计检验，**** p<0.0001，* p<0.05。数据代表两个独立实验。
自我键入中的内在学习增强了新型表位的T细胞受体的产生
与表位结合的T细胞受体（TCR）的计算设计具有革命性的靶向免疫疗法的潜力。然而，由于训练数据的稀缺性，以及缺乏新型表位的已知同源TCR，用于新型表位的TCR的计算设计具有挑战性。在这项研究中，我们旨在产生高质量的同源TCR，特别是对于没有已知的同源TCR的新型表位，这一问题在该领域仍未探索。我们建议将在大型语言模型中成功使用以执行新的生成任务，以纳入新型表位的TCR生成任务。通过提供同源TCR作为其他上下文，我们增强了该模型为新型表位生成高质量TCR的能力。我们首先通过训练模型来解锁秘密学习的力量，从而基于目标表位和一小部分同源TCR生成新的TCR，即所谓的内部上下文培训（ICT）。然后，我们基于目标表位的自我生成自己的TCR上下文，因为新型表位缺乏已知的绑定TCR，并将其用作推理提示，称为自我调节提示（SCP）。我们的实验首先证明，对ICT进行对齐训练和推断分布对于有效利用上下文TCR至关重要。随后，我们表明提供上下文TCR可显着改善新型表位的TCR产生。此外，我们使用SCP合成的上下文TCR显示了TCR的生成TCR，可与基于结合亲和力和真实性指标的精制及时选择相当，尤其是在与精制的及时选择相结合时，具有可比性的性能。