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开发用于同时进行的 UPLC–MS/MS 方法...
在肝细胞癌治疗中，索拉非尼、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、仑伐替尼、多纳非尼为一线药物，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼为二线药物，羟可酮、吗啡、芬太尼为常用的止痛药。但这些药物的疗效和毒性在个体间和个体内存在高度差异，仍是一个亟待解决的问题。治疗药物监测（TDM）是评估药物安全性和疗效最可靠的技术手段。因此，我们开发了一种超高效液相色谱-串联质谱 (UPLC - MS/MS) 方法，用于同时对三种化疗药物 (5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和卡培他滨)、六种靶向药物 (索拉非尼、多纳非尼、阿帕替尼、卡博替尼、瑞戈非尼和仑伐替尼) 和三种止痛药 (吗啡、芬太尼和羟可酮) 进行 TDM。我们通过磁性固相萃取 (mSPE) 从血浆样品中提取了 12 种分析物和同位素内标 (IS)，并使用 ZORBAX Eclipse Plus C18 色谱柱以含 0.1% 甲酸的水和含 0.1% 甲酸的甲醇作为流动相进行分离。我们的方法的分析性能在灵敏度、线性、特异性、残留、精密度、定量限、基质效应、准确度、稀释完整性、萃取回收率、稳定性以及不同条件下所有分析物的串扰方面均符合中国药典和美国食品药品监督管理局指导原则规定的所有标准。索拉非尼、多纳非尼、阿帕替尼、卡博替尼、瑞戈非尼和仑伐替尼的响应函数估计为 10.0 – 10 000.0 ng/mL，5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、卡培他滨、吗啡、芬太尼和羟可酮的响应函数估计为 20.0 – 20 000.0 ng/mL，所有化合物的相关性 > 0.9956。所有分析物的精密度和准确度分别<7.21%和5.62%。我们的研究为临床TDM和药代动力学的简单、可靠、特定和合适的技术提供了实证支持。
基于临床与基于模型的自适应剂量策略
摘要：在转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者中，已提出了舒尼替尼的不同目标暴露，例如谷浓度或 AUC。然而，大多数情况下，临床证据比治疗药物监测 (TDM) 更适合用于调整剂量，即在出现治疗相关毒性时减少剂量，或者在没有观察到疗效迹象时增加剂量。在这里，我们将 mRCC 患者中舒尼替尼的这种经验性剂量调整与 TDM 支持的 PK/PD 模型的平行剂量建议进行了比较。在接受舒尼替尼治疗的 31 名可评估患者中，53.8% 在治疗开始后进行了经验性剂量变化（即 46.2% 的剂量减少，7.6% 的剂量增加）。54.1% 的患者观察到临床益处，其中 8.3% 的患者完全缓解。总体而言，58.1% 的患者最终因毒性或疾病进展而停止治疗。当选择 50–100 ng/mL 谷浓度作为目标暴露量（即舒尼替尼 + 活性代谢物 N-去乙基舒尼替尼）时，45% 的患者暴露充分。当考虑 1200–2150 ng/mL.h 作为目标 AUC（即舒尼替尼 + 活性代谢物 N-去乙基舒尼替尼）时，只有 26% 的患者处于所需治疗窗口。与经验性剂量调整相比，采用回顾性 PK/PD 模型的 TDM 会建议在更多患者中降低舒尼替尼剂量。事实上，当使用目标谷浓度时，该模型建议减少 61% 患者的剂量，而基于目标 AUC 则建议减少高达 84% 的患者剂量。相反，当使用目标谷浓度时，模型建议增加 9.7% 的患者剂量，当使用目标 AUC 时，模型建议增加 6.5% 的患者剂量。总体而言，与基于临床的决策相比，采用自适应剂量的 TDM 将导致更多患者 (即 53.8% 对 71-91%，取决于所选择的目标暴露指标) 调整舒尼替尼剂量。有趣的是，41% 出现早发严重毒性的患者经验性地减少了舒尼替尼剂量，而基于模型的建议会立即建议减少其中 80% 以上的患者的剂量。这一观察结果表明，使用自适应剂量的前瞻性 PK/PD 建模可以部分避免早期治疗相关毒性。相反，基于模型的调整剂量对疗效的可能影响无法充分评估，因为未发现基线暴露水平与 3 个月时测得的舒尼替尼疗效之间存在明确关系。
![验证EZH2抑制剂在甲状腺甲状腺癌细胞系中的抑制剂效率
儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法
新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生
通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义
替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响
PARP抑制剂作为酪氨酸激酶依赖性白血病的治疗选择：评论
泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞的有希望的目标](/simg/1\14bf3ab14f6a22ab20047b5898877188f8f3061a.webp)
验证EZH2抑制剂在甲状腺甲状腺癌细胞系中的抑制剂效率 儿童髓母细胞瘤靶向疗法的新方法 新型Imidazo [2,1-B]恶唑衍生物抑制上皮细胞转化和三重阴性乳腺癌肿瘤发生 通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义 替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响 PARP抑制剂作为酪氨酸激酶依赖性白血病的治疗选择：评论 泛素 - 蛋白酶体系统是杀死抗顺铂的膀胱癌细胞的有希望的目标
摘要。背景/目标：甲状腺塑性甲状腺癌（ATC）的预后很差，目前尚无既定治疗方法来改善其结果。我们先前报道说，Zeste同源2（EZH2）的增强子在ATC中高度表达，并且可能是治疗靶标。但是，EZH2对ATC增长的影响目前尚不清楚。材料和方法：我们研究了EZH2抑制剂（DZNEP）对四种ATC细胞系（8305C，KTA1，TTA1和TTA2）的影响。我们对所有ATC细胞系进行了基因面板分析，以识别细胞系之间DZNEP敏感性的差异。为了研究DZNEP对分化恢复的影响，我们评估了使用PCR进行DZNEP处理之前和之后甲状腺分化标记（TDM）的变化。结果：EZH2在所有ATC细胞系中均表示。在所有ATC细胞系中都检测到DZNEP的细胞还原作用，并且在KTA1细胞中最强，然后是TTA2细胞。TTA1和8305C细胞系显示了弱细胞减少作用，具有TP53突变。在任何ATC细胞系中均未观察到TDM的变化。结论：EZH2抑制剂DZNEP对ATC细胞的生长产生了抑制作用
计划和设计审查服务
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用于量子密钥分发的参考时钟信号分发
解决 QKD 中符号同步的一个直观方法是使用成对光纤通过不同信道传输参考信号和量子数据信号。然而，温度会导致成对光纤之间产生延迟，从而导致同步精度下降 [Tanaka et al. 2008]。时分复用 (TDM) 方案克服了这个问题，其中同步脉冲从量子脉冲中滞后传输。然而，TDM 方案带来了其他问题，例如比特率限制，因为这些技术要求量子信号和参考信号之间有足够长的时间间隔 [Tanaka et al. 2008]。最近，已经提出了不同的 QKD 时钟恢复算法，避免使用额外的经典参考信号。在 [Pljonkin and Rumyantsev 2016] 中，提出了一种同步算法，其中时间帧被划分为更小的时间窗口，同步时间为 788 。 6 ms，同步失败概率为0.01%。在[Rumyantsev and Rudinskiy 2017]中，作者提出了一种不包括时间帧划分的算法，提供更快的同步时间3.216 ms，错误概率为0.0043%。然而，后者只能应用于站间距离不超过几十公里的QKD系统，而前者可以应用于数百公里的QKD系统。另一方面，
外推随机抽取等离子体样品到谷水平的可行性，用于治疗药物监测的小分子激酶抑制剂
摘要：小分子激酶抑制剂（SMKI）广泛用于肿瘤学。用于SMKI的治疗药物监测（TDM）可能会减少不受欢迎或过度暴露。但是，诸如戒断时间的后勤问题阻碍了其在临床实践中的实施。使用消除半衰期将随机浓度推送到槽浓度可能是克服这个问题的一种简单简单的方法。在我们的研究中，在24小时采样期间观察到的血浆浓度用于外推到谷水平。目的是证明与测得的c min值相比，随机抽血样品的外推将导致等效估计的谷物样品。总共分析了2241个血液样本。如果在t最大后绘制样品，则估计的afatinib和sunitinib的水平满足了等效标准。在药物摄入后，erlotinib，伊马替尼和索拉非尼的计算c槽水平分别符合等效性迹象。对于再丙替尼的外推不可行。总而言之，使用平均消除半衰期将随机服用的药物浓度外推到谷浓度，对于多个SMKI是可行的。因此，这种简单的方法可以积极地促进TDM在肿瘤学中的实现。
有关生成人工智能和...
指令2019/790，以及第4条中的TDM例外，没有提及或定义“人工智能”和“生成AI”，也没有想到大规模生成的AI模型。在没有任何相关法院判决的情况下，扩大了这种例外，以涵盖创作者受保护的作品和表演的系统性和广泛使用，目的是为商业用途生成综合内容，以供商业用途非常相似，因此直接与他们的工作竞争，不仅是不公平的，而且是合法的。It is hard to conceive how this exception, which is poorly defined as to how it may be exercised in relation to generative AI, would satisfy the three-step test, a fundamental safeguard intended to strike a fair balance between rightholders and content users by limiting copyright and neighbouring right exceptions to certain special cases that do not conflict with the normal exploitation of the works or other subject matter and do not unreasonably prejudice the legitimate右持有人的利益。版权外例外，以确保知识产权与其他基本权利或公共政策（例如言论自由或教育）之间的公平平衡，以使公民或公共机构受益。对TDM例外的这种广泛解释不符合任何公共政策目标，似乎回顾性地证明了我们成员的工作和表演的大量刮擦，这是AI公司的唯一利益。
生成式人工智能中的公平性和合理使用
8 英国于 2014 年颁布了针对 TDM 的有限例外，参见 1988 年《版权、外观设计和专利法》第 29A 条，但已宣布进一步推进的计划，参见 UKIPO，《新闻稿：人工智能和知识产权 - 版权和专利》（2022 年 6 月 28 日）（https://www.gov.uk/government/news/artificial-intelligence-and-ip-copyright-and-patents）。日本《版权法》第 30(4) 条允许非表达性使用受版权保护的作品，只要这种使用不会“根据作品的性质或目的或其使用情况，不合理地损害版权所有者的利益……”。参见日本《版权法》（1970 年 5 月 6 日第 48 号法案，经修订至 2022 年 1 月 1 日），第 30(4) 条，可查阅（https://wipolex.wipo.int/en/legislation/details/21342）。2019 年 4 月，欧盟通过了《数字单一市场指令》（“DSM 指令”），其中针对文本和数据挖掘提出了两项强制性例外。DSM 指令第 3 条要求所有欧盟成员国对非营利研究领域的 TDM 实施广泛的版权例外。DSM 指令第 4 条包含第二项强制性豁免，该豁免范围更具包容性，但较窄。请参阅，2019/790 号指令，OJ 2019 (L 130/92)。另请参阅 Pamela Samuelson，《版权作品的文本和数据挖掘：合法吗？》64:11 C OMMUNICATIONS OF THE ACM 20 (2021)。
治疗药物监测对检测帕唑帕尼与华法林之间药物相互作用的重要性：病例报告 Shinya Takasaki 1、Hisanobu Adach
治疗药物监测对检测帕唑帕尼和华法林之间药物相互作用的重要性：病例报告 Shinya Takasaki 1 、Hisanobu Adachi 2 、Yoshihide Kawasaki 2 、Masafumi Kikuchi 1, 3 、Akihiro Ito 2 和 Nariyasu Mano 1, 3 1.日本宫城县仙台东北大学医院药物科学部。 2. 日本宫城县仙台市东北大学医院泌尿外科。 3. 日本宫城县仙台东北大学药学研究生院。 2019年12月5日收到； 2020 年 5 月 2 日修订； 2020 年 5 月 10 日接受；出版日期：2020 年 5 月 10 日 摘要 - 帕唑帕尼是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，已用于治疗肾细胞癌 (RCC)。在这里，我们报告了一例 RCC 患者的病例，该患者的凝血酶原时间-国际标准化比率 (PT-INR) 因帕唑帕尼治疗而升高。此外，我们还报告了帕唑帕尼血药浓度的变化。一名 75 岁的男性因 RCC 接受了左肾切除术。四年后，他的癌症复发，开始接受帕唑帕尼治疗。他还服用华法林治疗心房颤动，他的 PT-INR 恒定在 2 左右。与开始使用帕唑帕尼之前相比，他的 PT-INR 从 2.19 增加到 3.07，因此他的华法林剂量在第 10 天从 3.5 毫克/天减少到 3.0 毫克/天。第28天PT-INR进一步升高至4.34，天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶均升高。帕唑帕尼的目标浓度为20.5～50.3μg/mL，但第6天血药浓度为92.1μg/mL，第13天血药浓度为93.7μg/mL，因此停用帕唑帕尼和华法林。1周后实验室检查恢复，恢复华法林治疗，但因担心肝功能障碍而停止帕唑帕尼治疗。患者的肝功能障碍和PT-INR升高考虑与帕唑帕尼治疗有关。据报道，帕唑帕尼对临床患者华法林的药代动力学没有影响。本例患者帕唑帕尼血药浓度异常高，可能造成肝功能障碍和药物相互作用，导致PT-INR延长。除了推荐的帕唑帕尼肝毒性监测外，TDM 监测可能有助于识别有药物相互作用风险的患者。对于同时接受帕唑帕尼和华法林的患者，有必要密切监测 PT-INR。 关键词 - TDM、抗癌药物、帕唑帕尼、华法林、PT-INR、肝功能障碍 _________________________________________________________________________________________ 简介 帕唑帕尼是一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，用作软组织肉瘤和肾细胞癌 (RCC) (1, 2) 的抗癌药物。帕唑帕尼具有良好的抗肿瘤作用，但也有腹泻、高血压、疲劳和肝功能障碍等各种不良事件。特别值得关注的是，帕唑帕尼引起的肝功能障碍经常出现，并且可能很严重（1、2），因此定期监测肝功能检查值至关重要。最近，这些口服抗癌药物的治疗药物监测（TDM）正被用于实现个性化医疗，以最大限度地发挥治疗效果，同时确保治疗安全（3-5）。帕唑帕尼的药代动力学/药效学（PK/PD）已经分析完毕，帕唑帕尼的TDM将开始探索（6-8）。