主要: 出现治疗出现的不良事件(TEAE)的参与者百分比,包括严重不良事件(SAE)和低血糖事件。次要: 从基线到第 24 周至少发生过 1 次确诊(1 级)低血糖事件的参与者百分比 从基线到第 12 周和第 24 周的 HbA1c 变化 在第 12 周和第 24 周达到 HbA1c 目标值 <7% 的参与者百分比。 在第 12 周和第 24 周达到目标空腹自我监测血糖 (SMBG) 80 至 110 mg/dL(4.4 至 6.1 mmol/L)的参与者百分比。 从基线到第 24 周的空腹血糖 (FPG) 变化。 从基线到第 24 周的空腹 SMBG 变化。 从基线到第 24 周的 7 点 SMBG 曲线变化。 第 12 周和第 24 周需要救援治疗的参与者百分比 从基线到第 12 周和第 24 周的体重变化 基线到第 12 周的胰岛素剂量变化12 和 24 周 从基线到第 12 周和第 24 周的 DTSQs 评分变化 统计方法: 一般约定 所有分析都将使用 SAS(版本 9.4,SAS Institute Inc.,北卡罗来纳州卡里,美国)进行。 安全性和有效性终点将以描述性方式进行分析。 连续数据将使用以下描述性统计数据报告: 1. 观察次数 (n) 2. 平均值和标准差 (SD) 3. 最小值 (min) 和最大值 (max) 4. 中位数 分类数据将使用频率(n = 参与者人数;m = 事件数)和百分比 (%) 呈现。 将提供 eCRF 中记录的所有数据的列表以研究参与者资料。 除非另有说明,所有列表将按参与者 ID 和日期排序。 未安排的访问数据将仅列出,而不会包含在摘要中。 最小值和最大值将以收集单位报告,3 位小数为最大值;平均值比收集单位多显示 1 位小数,标准差比收集单位多显示 2 位小数。分类汇总的百分比精确到小数点后 1 位。
BGB-43395(CDK4 选择性抑制剂)单药治疗和与氟维司群或来曲唑联合治疗转移性 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的首次人体 1a 期剂量递增研究 作者:Timothy A. Yap、1 Gerald Falchook、2 Jennifer Man、3 Dhanusha Sabanathan、4 Robert Wesolowski、5 Ildefonso Rodriguez-Rivera、6 Hui Gan、7 Gilbert Y. Wong、8 Yaxi Chen、9 Shiyang Wang、8 Hao Zheng、8 Shom Goel 10 附属机构:1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心,美国德克萨斯州休斯顿;2 美国科罗拉多州丹佛 Health One 莎拉坎农研究所 (SCRI);3 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心; 4 麦考瑞大学,麦考瑞公园,新南威尔士州,澳大利亚;5 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所,美国俄亥俄州哥伦布市;6 NEXT 肿瘤科,美国德克萨斯州圣安东尼奥市;7 奥斯汀医院,海德堡,维多利亚州,澳大利亚;8 百济神州美国公司,美国加利福尼亚州圣马特奥市;9 临床开发,百济神州(北京)有限公司,中国北京;10 彼得麦卡勒姆癌症中心,澳大利亚维多利亚州墨尔本 摘要背景:尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获准用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC),但患者在接受当前治疗时可能会产生耐药性和毒性。 BGB-43395 是一种强效且选择性强的 CDK4i,表现出临床前抗肿瘤活性,CDK4 覆盖率更高,对 CDK4 的选择性高于 CDK6,从而最大限度地减少了脱靶毒性和潜在毒性相关的剂量减少/停药。我们在此介绍正在进行的首次人体 1a 期剂量递增、开放标签、多中心试验的初步结果,该试验对 BGB-43395 进行了单药口服治疗,用于晚期实体瘤患者(A 部分),或作为联合治疗的一部分,用于 2L+ HR+/HER2- BC 患者(NCT06120283)。方法:符合条件的患者年龄≥18 岁,经组织学或细胞学证实患有与 CDK4 依赖性相关的晚期、转移性或不可切除的实体瘤。允许的既往治疗包括:对于 HR+/HER2- BC 患者,在辅助治疗或晚期转移性治疗中接受 ≥2 线治疗,包括内分泌治疗 (ET) 和 CDK4/6i;对于 HR+/HER2+ BC 患者,接受 ≥2 线 HER2 靶向治疗;对于其他晚期实体瘤患者,接受标准治疗。主要目标是评估 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量或最大给药剂量以及推荐的扩增剂量。次要终点是评估研究者根据 RECIST v1.1 评估的药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果:截至 2024 年 5 月 20 日,共有 23 名患者(A 部分 17 名 [包括 6 名 HR+/HER2- BC]、B 部分 3 名、C 部分 3 名)参加了该研究的持续剂量递增部分。总共有 7 个剂量组(A 部分 5 名,B 部分 1 例,C 部分 1 例)。在 A、B 和 C 部分中,分别有 14/17 (82.4%)、2/3 (66.7%) 和 3/3 (100%) 例患者患有转移性疾病。A 部分所有患者既往治疗线数中位数(范围)为 3.0 (1-10)(A 部分 6 名 HR+/HER2- 患者为 3.5 [2-10]),B 部分为 4.0 (2-8),C 部分为 4.0 (1-5)。A、B 和 C 部分中的 12 名 HR+/HER2- BC 患者均接受过 CDK4/6i、ET 和化疗 (CT),C 部分中有 1 名患者未接受 CT。 TEAE 发生在 A、B 和 C 部分中分别有 15/17 (88.2%)、1/3 (33.3%) 和 0 名患者,主要为 1 级和 2 级。对于所有 23 名患者,最常见的 TEAE 是腹泻(12/23;52.2%;1 名患者 3 级)、恶心(7/23;30.4%;所有 1 级和 2 级)、贫血(3/23;13.0%;1 名患者 3 级)、疲劳(3/23;13.0%;所有 1 级和 2 级)和呕吐(3/23;13.0%;所有 1 级和 2 级)。 23 名患者中 14 名 (60.9%) 发生了治疗相关不良反应(A 部分 13 名、B 部分 1 名、C 部分 0 名),主要为 1 级和 2 级,但
背景:RGT-075是一种用于治疗2型糖尿病(T2DM)的临床发育中的小分子GLP-1受体激动剂(GLP1RA)。从健康成年人中的1阶段RGT-075单级剂量研究的结果是,在12-C类临床治疗剂/新技术(基于Incretin的疗法)中,海报编号为724-P。1此处,我们介绍了1阶段的结果,即随机,双盲,安慰剂对照的,多重固定剂量的住院治疗研究(基线HBA1C 6-10.5%),伴随二甲双胍≥500mg/d)。RGT-075或匹配的安慰剂(每个队列的6个活性/2个安慰剂)使用自适应研究设计最多28天,该设计允许剂量和滴定调整,并调整同类群之间(见图1)。评估包括安全性(主要),PK(次要)和探索性功效变量,包括HBA1C中基线的变化,禁食血浆葡萄糖(FPG),范围内连续的葡萄糖监测时间(CGM-TIR),体重(BW)(BW)和混合耐受性测试(MMTT)生物剂。结果:总共36例患者(56%f/44%m;平均年龄为55yf/61ym)被招募为4个队列。[起始剂量]→[滴定持续时间]→[靶剂量]通过队列变化如下:队列1 [60 mg] [无滴定] [60 mg];队列2 [30 mg] [9 d] [120 mg];队列3 [15 mg] [20 d] [180 mg];队列4 [15 mg] [14d] [45 mg]。安全:大多数受试者报告了治疗出现的不良事件(TEAE)(100%C1 + C2; 88%C3; 83%C4; 83%C4; 78%合并安慰剂),并且发病率下降,起始剂量较低,滴定持续时间增加。PK:随着剂量水平的增加,RGT-075血浆暴露量增加。MMTT结果提出。茶叶主要与胃肠道相关,严重程度轻度;没有严重的AE或死亡报告; 3个受试者因茶而停产。探索功效:基线HBA1C变化很大(7.2-9.0%); HBA1C的平均基线变化从基线到28天的变化范围为-0.6至-1.2%,而RGT -075治疗的变化为-0.37%,而安慰剂为-0.37%。FPG,CGM-TIR与基线的变化与HBA1C结果相关。bw的平均基线变化范围为-2.3范围为-4.5 kg,而RGT -075治疗的平均变化为-1.1 kg,安慰剂为-1.1 kg。结论:用QD口服RGT-075 GLP1RA(15-180 mg/天)的处理长达28天,显示出与GLP1RA肽类别的安全性,尽管基线变异性很高,但仍具有GLP1RA肽类和有希望的探索性结果趋势。随着剂量水平的增加, RGT-075血浆暴露量增加。 这些结果支持第2阶段临床发展的进步。RGT-075血浆暴露量增加。这些结果支持第2阶段临床发展的进步。
参考文献 1. Zhou S 等人。Front Immunol。2023;14:1129465。2. Schoenfeld AJ 等人。Cancer Discov。2024;14:1389–402。3. Garon B 等人。N Engl J Med。2015;37:2018–28。缩写 AE,不良事件;BOR,最佳总体缓解;CI,置信区间;CR,完全缓解;CY,环磷酰胺;DCR,疾病控制率;DOR,缓解持续时间;ECOG,东部肿瘤协作组;EGFR,内皮生长因子受体;EOA,评估结束;EOS,研究结束;EOT,治疗结束;FLU,氟达拉滨;GMP,良好生产规范;ICI,免疫检查点抑制剂;IL-2,白细胞介素-2;NE,不可评估; NR,未达到;NSCLC,非小细胞肺癌;ORR,客观缓解率;PD,进展性疾病;PD-L1,程序性细胞死亡-1配体;PR,部分缓解;PS,体能状态;Q3W,每 3 周一次;Q6W,每 6 周一次;RECIST,实体肿瘤疗效评价标准;SD,疾病稳定;SOD,直径总和;TEAE,治疗中出现的不良事件;TIL,肿瘤浸润淋巴细胞;TKI,酪氨酸激酶抑制剂;TPS,肿瘤比例评分;wt,野生型。披露 Benjamin C Creelan:Achilles Therapeutics plc、Aptitude Health、AstraZeneca、Boehringer-Ingelheim、DAVA Oncology、ER Squibb & Sons, LLC、G1 Therapeutics, Inc、Hoffman LaRoche、Iovance Biotherapeutics、Jannsen、Johnson&Johnson、MJH Healthcare Holdings, LLC、OmniHealth Media、Regeneron、VJ HemeOnc;Kai He:AbbVie、Adaptimmune、Amgen、AstraZeneca、BioNTech SE、Bristol Myers Squibb、Genentech/Roche、GSK、Iovance Biotherapeutics、Lyell Immunopharma、Mirati Therapeutics、Obsidian Therapeutics、OncoC4、Perthera; Edward Garon:A2 Bio、AbbVie、ABL-Bio、Arcus、Arrivent、AstraZeneca、Atreca、Black Diamond Therapeutics、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、EMD Serono、Genentech、Gilead、Hookipa、I-Mab、Iovance Biotherapeutics、iTeos、LianBio、Merck、Merus、Mirati、Novartis、Nuvalent、Pfizer、Prelude、Regeneron、Sanofi、Seagan、Sensei、Sumitomo、Strata、Summit、Synthekine、TILT Biotherapeutics;Jason Chesney:无可披露;Sylvia Lee:Bristol Myers Squibb、Iovance Biotherapeutics、Kite Pharma、Lyell Immunopharma、Seagen; Jorge Nieva:Aadi Biosciences、Affyimmune、ANP Technologies、AstraZeneca、BioAtla、Cansera、Epic Sciences、G1 Therapeutics、Genentech、Indee Bio、Kalivir、Merck、MindMed、Naveris、Sanofi;Adrian Sacher:AdaptImmune、Amgen、AstraZeneca、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、CRISPR Therapeutics、Genentech、Genentech-Roche、GSK、HotSpot Therapeutics、Iovance Biotherapeutics、Lilly、Merck、Pfizer、Spectrum;Friedrich Graf Finckenstein:专利、版权费、其他知识产权:Bristol Myers Squibb;就业情况:Iovance Biotherapeutics。股票或股票期权:Iovance Biotherapeutics; Brian Gastman、Jeffrey Chou、Rana Fiaz、Melissa Catlett、Guan Chen:Iovance Biotherapeutics;Adam Schoenfeld:Achilles Therapeutics、Affini-T Therapeutics、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、cTRL therapy、Enara Bio、GSK、Harpoon Therapeutics、Heat Biologics、Immunocore、Iovance Biotherapeutics、Johnson&Johnson、KSQ Therapeutics、Legend Biotech、Legend Therapeutics、Lyell Immunopharma、Merck、Obsidian Therapeutics、Oppenheimer and Co、PACT Pharma、Perceptive Advisors、Prelude Therapeutics、Regeneron、Synthekine、Umoja Biopharma。致谢 • 本研究由 Iovance Biotherapeutics, Inc.(美国加利福尼亚州圣卡洛斯)赞助 • 医学写作和编辑支持由 OPEN Health 公司 Peloton Advantage, LLC 提供,并由 Iovance 资助 • 特别感谢 IOV-COM-202 研究患者及其家属
背景:CEACAM5 是一种细胞表面蛋白,在成人健康组织中表达有限,但在各种腺癌中表达较高,尤其是在 CRC 中(。90% 的患者)。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定(药物与抗体的比率 = 8)。在临床前模型中,M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法:本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天];IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果:在数据截止时(2024 年 1 月 19 日),来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗:0.6 mg/kg、1.2 mg/kg(各 n=3)、2.4 mg/kg(n=7)、2.6 mg/kg(n=4)、2.8 mg/kg(n=12)、3.0 mg/kg(n=4)和 3.2 mg/kg(n=7,包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者)。大多数患者接受过大量预先治疗(80% 接受过 3 线治疗;100% 接受过伊立替康治疗)。总体而言,6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT);大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件; 1 名患者(剂量为 2.8 mg/kg)出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症,11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血,10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1,最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者(3 名已确认)出现部分反应 (PR)(所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg); 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD),其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天,6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估,其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止,15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论:M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性,具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反,未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据,2.8 mg/kg 被宣布为 MTD,2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE,并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息:NCT05464030。研究赞助商:EMD Serono(CrossRef 资助者 ID:10.13039/100004755)。