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镰状细胞病和β地中海贫血的基因治疗最新进展
b 型血红蛋白病，包括镰状细胞病 (SCD) 和 b 型地中海贫血，是导致血红蛋白结构或生成异常的普遍单基因疾病，影响全球数百万人。目前可用于治疗 SCD 和 b 型地中海贫血的疗法主要是对症治疗和异基因造血干细胞移植 (HSCT)。异基因造血干细胞移植是唯一的治愈性疗法，但有局限性。使用基因改造造血干细胞 (HSC) 的基因疗法有望成为一种有效的治愈性疗法。最近批准的基于基因改造造血干细胞的体外疗法 (CASGEVY、LYFGENIA、ZYNTEGLO) 已显示出对 SCD 和 b 型地中海贫血的显著和持久的治疗益处。在这篇评论文章中，我们讨论了当前的遗传方法和创新策略，以确保 SCD 和 b 型地中海贫血的基因治疗安全有效，并总结了已完成和正在进行的临床试验的结果。我们还讨论了使用 CRISPR/Cas 技术进行体内基因编辑治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的前景和挑战，这可能会简化制造和治疗过程。体内基因治疗可以最大限度地降低体外基因治疗的风险，并可以克服与复杂基因治疗产品相关的多重障碍，让更多患者能够获得治疗，尤其是在这些疾病高度流行的发展中地区。
通过胎儿肝细胞移植和血液学参数分析
在临床上，α-丘陵症分为轻度，中间和严重的形式，分为贫血严重程度。具体来说，严重的α-丘脑贫血在纯合个体中表现出来，其特征是α球蛋白不足。存在两个α0等位基因，导致完整的四基因缺陷（α - / - - ），在被称为血红蛋白（HB）的子宫疾病中构成致命的杀伤力。这是由于缺乏α链缺乏的血红蛋白而引起的，以充分运输氧气。因此，这种严重的变体通常在胎儿发育过程中吞噬，通常在妊娠结束时在宫内死亡或由于严重贫血的复杂作用和导致的缺氧而导致妊娠结束或产后死亡。这项研究努力通过移植具有双α等位基因敲除的胚胎肝细胞来建立α-thal症小鼠模型，随后侧重于全面表征其血液学参数和相关的表型指标。为了生成α-珠链链缺陷的小鼠模型，我们将胎儿肝细胞移植（胚胎天第13.5天收获，从纯合C57BL/6J-CD45.2-HBA-DKO小鼠中）中，将其转移到C57BL/6野生型受体中，并具有800 CGY Iradadiation。随后进行多个血液常规指标，血液涂片评估和脾脏重量测量值以表征模型。最初，模型小鼠相对于对照表现出升高的白细胞和淋巴细胞计数，尽管这种反应随着时间的推移而减弱，但可能表明可能是可能的免疫反应。疾病的特征，这些小鼠表现出显着降低的平均肌肉血红蛋白含量和浓度，以及HBH夹杂物数量增加和脾脏重量。此外，在模型小鼠中，红细胞计数，血细胞计数，红细胞分布宽度（变异的发音和红细胞分布宽度）的范围都显着增加。值得注意的是，模型小鼠的平均血小板体积，血小板分布宽度和血小板大细胞比例的值显着升高，反映了异常的血小板特征。同时，嗜碱性粒细胞百分比的时间依赖性增加，血小板计数，血小板批判和血小板较大的细胞计数降低，集体暗示逐渐严重的贫血状态。此外，从低水平到高水平的网状细胞百分比和绝对网状细胞计数的进展进一步证实了溶血的不断升级趋势。模型小鼠的体重也大幅下降，强调了疾病进展对健康的深远影响。
腺嘌呤碱基编辑器介导的常见和严重 IVS1-110 (G>A) 地中海贫血突变的纠正
1 法国巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所染色质和发育过程中基因调控实验室；2 法国巴黎巴黎公立医院内克尔儿童医院生物治疗临床研究中心；3 法国巴黎巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所人类淋巴造血实验室；4 法国巴黎巴黎公立医院内克尔儿童医院生物治疗系；5 法国巴黎巴黎城市大学 INSERM UMR1163 想象研究所生物信息学平台；6 意大利米兰圣拉斐尔科学研究所 (IRCCS) 里维埃拉与克拉特雷松基因治疗研究所 (SR-TIGET)； 7 生命健康圣拉斐尔大学，米兰，意大利
thalassemia中铁超负荷引起的心脏损伤
β-thal无血症是最常见的遗传疾病，其特征是降低或不存在β-珠蛋白链合成和血红蛋白A产量（1-3）。据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。 在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。 近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。 β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。 根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。 在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。 这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。 心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。 两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。 TDT患者接受输血，等于平均每日摄入据报道，估计全球人口的1.5％为β-丘脑贫血携带者（4）。在来自非洲国家，印度次大陆，地中海，中东和东南亚的个人或祖先的个人中最常见（1-6）。近年来，欧洲和北美β地中海贫血的流行率一直在上升，这在很大程度上归因于移民模式（7）。β-thal核酸可以根据对输血的依赖水平（8），分为非转化依赖性thalassya（NTDT）和依赖性依赖性丘脑（TDT）（TDT）。根据一项为期10年的回顾性队列研究，英格兰TDT的死亡率为6.2％，显着高于一般人群的年龄/性别调整的死亡率1.2％（9）。在输血依赖性的β-丘脑贫血患者中，心肌铁超负荷的发生率从早期研究中的11.4％ - 15.1％增加到最近的研究中的26.1％ - 36.7％（10，11）。这可能是由于生存率增加，导致合并症率更高（12，13）。心血管疾病仍然是β-心理症患者死亡的主要原因，而铁超负荷仍然是一个显着的挑战（14）。两种机制负责β-丘脑中的铁超载：由于无效的红细胞生成和输血而导致铁吸收增加（15）。TDT患者接受输血，等于平均每日摄入由于无效的红细胞产生，NTDT患者患有贫血和缺氧，从而抑制了肝素表达，从而促进了肠中铁的吸收（16，17）。此外，低水平的肝素会导致转铁蛋白的上调，从而进一步促进巨噬细胞过度释放铁（18）。
使用机器学习模型分析地中海贫血数据
背景：全球约 7% 的人口患有先天性血红蛋白疾病，每年有超过 300,000 例 β-地中海贫血新病例。在低收入地区，诊断成本高昂且不准确，通常依赖于全血细胞计数 (CBC) 测试。本研究采用机器学习 (ML) 根据性别和 CBC 对 β-地中海贫血特征进行分类，探索对无症状携带者和非携带者进行分组的影响。方法：数据集包括来自斯里兰卡的 288 名疑似 β-地中海贫血患者。使用 11 个判别公式和 9 个 ML 模型对其进行分类。使用马哈拉诺比斯距离去除异常值，并使用合成少数过采样技术 (SMOTE) 和 SMOTE- 名义连续 (NC) 进行重采样。Mann-Whitney U 检验处理特征提取和类别分组。使用八个标准评估 ML 性能。结果：Ehsani 公式通过将沉默携带者和非携带者分组，实现了 0.66 的受试者工作特征曲线下面积 (ROC-AUC)。未进行特征提取的卷积神经网络 (CNN) 表现出更好的性能，准确率为 0.85、灵敏度为 0.8、特异性为 0.86，ROC-AUC 为 0.95/0.93（微观/宏观）。即使没有预处理，性能也能保持。结论：在使用性别和 CBC 特征对 β - 地中海贫血进行分类时，ML 模型优于经典判别公式。更大的数据集可以增强 ML 模型的泛化能力和特征提取的影响。将沉默携带者和非携带者分组可改善 ML 结果，尤其是在重新采样的情况下。就可用特征而言，沉默携带者与非携带者无法区分。
β地中海贫血患者中 hbb 基因变异的鉴定……
IVSI-1、IVSI-5、IVSII-654和CD26，其中CD26、CD17、CD41/42变异是最常见的三种致病变异，且在各个地区的发生率不同。 3-5还有少部分β地中海贫血患者与HBB基因缺失变异有关。有多种分子生物学技术可用于检测 HBB 基因变体，例如 ARMS-PCR（扩增阻滞突变系统聚合酶链反应）、间隙 PCR、条带分析、基因测序、MLPA（多重连接依赖探针扩增）。每种 HBB 基因变体的流行程度往往在不同国家和地区存在差异，然而，移民已将变体在世界各国之间传播。识别常见致病变异的研究有助于实验室应用适当的技术来缩短诊断时间并节省成本。因此，该研究采用多重 ARMS-PCR（MARMS-PCR）检测 10 种常见变异，采用 Sanger 测序检测罕见变异，并采用 MLPA 识别导致缺失的变异。
使用NGS诊断thalassya
泰国的丘脑贫血的发生率很高，或者我们可以说丘脑贫血是泰国最常见的先天性溶血性贫血。我们非常熟悉，可以诊断出表现出贫血，黄疸，肝脾肿大的临床体征的患者中的thalassya，并症状患有丘脑症的人。怀疑有临床性贫血，黄疸和丘脑诊断的诊断，心脏病患者通常会出现骨并发症，需要慢性输血，随后可能是输血反应或其他并发症，然后是铁超负荷。4我们通常执行血红蛋白电泳或色谱法（HB分型），该电泳或色谱法（HB）将检测异常的血红蛋白以确认thalassymia的诊断。尽管如此，具有丘脑血症的状态或地中海贫血特征的患者可能不会出现贫血，没有黄疸，也没有Hepa tosplenomegaly，但是我们可以使用红细胞指数（MCV，MCH），渗透性FRA（OF）或二氯苯酚（二氯苯酚降水（dcip）和电动型（然后可以通过电力）进行筛查，然后由HB筛查HB。为了识别α-thal症载体状态，我们可以使用多路复用-AM-PCR进行大型删除或放大性难治性突变系统PCR（ARMS-PCR）进行点突变，但是对于这些情况，很少有不常见的异常血红蛋白标志，有时我们无法识别它们所代表的血红蛋白类型。5目前，分析患者的
输血依赖性地中海贫血的基因治疗决策
摘要背景：造血干细胞移植 (HSCT) 是治疗输血依赖性地中海贫血 (TDT) 患者的一种选择，但由于缺乏合适的捐献者和相关的发病率/死亡率导致的可接受性，其应用受到限制。自体转基因造血细胞移植、基因治疗 (GT) 正在成为 TDT 的一种有前途的治疗选择，因为它可以消除移植物抗宿主病 (GVHD) 和免疫抑制的需要。GT 的早期结果表明，许多但并非所有患者在手术后都实现了输血独立性。关于 TDT 患者对 GT 的可接受性的信息很少。我们试图检查患者/家人对 TDT 中 GT 的知识，并研究影响这种疗法决策的因素。方法：对知情同意的 TDT 儿童和 TDT 成人的父母进行半结构化访谈，以了解患者/家人对 TDT 中 GT 的知识和决策。对转录的访谈进行编码，并使用主题分析和内容分析相结合的方式对数据进行新出现的主题检查。结果：25 名平均年龄为 38 岁（17—52 岁）的研究参与者接受了半结构化定性访谈，其中包括 8 名患有 TDT 的成年人和 17 名 TDT 儿童的父母。参与者的反应围绕与 GT 知识、激励/阻碍因素和结果相关的广泛主题。研究参与者表达了对地中海贫血“治愈”的愿望，包括输血独立、减少螯合治疗和改善生活质量作为考虑 GT 的动机。对过程、长期结果、安全性和副作用以及手术死亡/失败的可能性了解不足是考虑 GT 的障碍。对于大多数参与者来说，即使不停止输血，减少输血频率也是 GT 可以接受的结果。参与者对首选治疗方式的选择分为两类：他们熟悉的无限期持续输血和不熟悉的 GT，且结果不确定。没有参与者有匹配的兄弟姐妹供体；替代供体 HSCT 是该组中最不受欢迎的选择。结论：TDT 患者/家庭对 GT 的兴奋程度有所缓和，总体上愿意接受输血减少作为结果。关键词：决策、输血依赖性地中海贫血、基因治疗、定性
地中海贫血衍生的造血
1 美国加利福尼亚州斯坦福大学儿科系。2 美国爱荷华州科勒尔维尔 Integrated DNA Technologies, Inc.。3 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院儿科系血液学/肿瘤学分部。4 美国加利福尼亚州斯坦福大学医学系血液学分部。5 美国加利福尼亚州斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所。6 丹麦奥胡斯大学生物医学系。7 丹麦奥胡斯大学奥胡斯高等研究院。8 美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家心肺血液研究所细胞和分子治疗分部。9 以下作者贡献相同：M. Kyle Cromer、Joab Camarena。✉ 电子邮件：ddever1@stanford.edu； mporteus@stanford.edu
重型地中海贫血的治愈：从异基因造血干细胞移植到基因治疗
地中海贫血是人类最常见的单基因疾病。1 尽管在某些国家已通过人群筛查和产前诊断非常有效地降低了重型β地中海贫血的发病率，但全球每年仍有超过 50,000 名儿童因该病而患病。2 近 50 年来，人们一直使用大量输血和铁螯合疗法来治疗此类患者。3 然而，许多国家存在输血质量方面的挑战，加上这种方法的物理和后勤要求以及螯合疗法的持续成本导致患者依从性普遍较差，导致这些患者的发病率和死亡率显著上升，其中高达 50％ 的患者在成年时会出现严重的器官功能障碍。4 发展中国家的患者比例甚至更高。 5 异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 的成功解决了治愈性治疗的需求，该技术始于 20 世纪 80 年代初，用于替换此类患者的缺陷基因。 6 目前，这仍然是这种疾病唯一广泛使用的治愈性疗法。 过去几十年来，allo-HSCT 的结果不断改善