胰腺癌,特别是胰腺导管腺癌 (PDAC),是美国第四大癌症相关死亡原因,其特点是治疗困难且预后不佳。随着免疫疗法成为减轻 PDAC 恶性进展的一种有希望的途径,全面了解肿瘤的免疫抑制特性变得势在必行。本文系统地探讨了 PDAC 内复杂的免疫抑制网络,重点介绍了免疫抑制细胞与缺氧酸性胰腺肿瘤微环境中的因素之间的显著串扰。通过阐明这些机制,我们旨在为潜在的免疫治疗策略和治疗目标提供见解,为未来对 PDAC 免疫抑制的研究奠定基础。认识到免疫抑制对 PDAC 侵袭和转移的深远影响,本次讨论旨在催化为 PDAC 患者开发更有效、更有针对性的免疫疗法。
缺氧诱导因子-1 A(HIF-1 A)在促进细胞对缺氧的适应中起关键作用,深刻影响了免疫血管微环境(IVM)和免疫疗法结果。HIF -1 A介导的肿瘤缺氧驱动血管生成,免疫抑制和细胞外基质重塑,创造了一种环境,可促进肿瘤进展和对免疫疗法的抗性。HIF-1 A调节关键途径,包括血管内皮生长因子的表达和免疫检查点上调,从而导致肿瘤 - 纤维化淋巴细胞功能障碍以及募集免疫抑制细胞(如调节性T细胞和髓样细胞)和髓样细胞的抑制细胞。这些改变降低了检查点抑制剂和其他免疫疗法的效率。最近的研究强调了针对HIF-1 A的治疗策略,例如使用药理学抑制剂,基因编辑技术和进行缺氧的治疗方法,这在增强对免疫疗法的反应方面表现出了希望。本评论探讨了IVM中HIF-1 A的作用的分子机制,其对免疫疗法抗性的影响以及潜在的干预措施,强调了需要创新方法来规避低氧驱动的免疫抑制在癌症治疗中。
材料和方法:这项随机对照开放的两臂试验包括IVF患者,并在胚胎转移前评估了免疫子宫内膜环境和精确治疗(ET)。2015年10月至2023年2月,有493名患者入学。子宫内膜活检。子宫内膜免疫促进涉及子宫内膜中细胞因子生物标志物的分析。如果诊断出免疫子宫内膜失调,则计算机随机化将患者分配给常规ET(无视免疫发射)或个性化ET(具有适合免疫功能的精确治疗)。主要分析的重点是使用改良意图对治疗人群(MITT)证明精度治疗的优势,不包括没有ET的患者。主要终点是ET第一次尝试后的活出生率(LBR)。
腺苷信号代表了调节肿瘤免疫的关键代谢途径,并由肿瘤采用以促进其生长并损害免疫力。腺苷是在高肿瘤微环境(TME)水平上响应缺氧而产生的。这是一种广泛的免疫抑制代谢产物,可调节先天和适应性免疫反应。抑制腺苷生成酶是通过增强T细胞和NK细胞功能并抑制髓样细胞和其他免疫调节细胞的促肿瘤作用来促进抗肿瘤免疫力的一种策略。对靶向腺苷信号各个方面的免疫治疗性的研究已经在进行中,已经开发了几种抵抗腺苷轴的试剂。临床前研究表明,仅需要进行更多的研究来了解它们作为治疗选择的可行性,但需要进行更多的抗肿瘤活性。细胞外腺苷通过四个已知的G蛋白偶联腺苷受体之一激活细胞途径:A 1,A 2A,A 2B和A 3。A 2A受体是在T细胞和天然杀伤T(NKT)细胞,单核细胞,巨噬细胞,DCS和天然杀伤(NK)细胞上表达的高功能受体。相比之下,A 2B受体是相对较低的非实身受体,最多由巨噬细胞和DC表达(1)。许多有利于腺苷生成组织破坏,缺氧,核苷酸酶表达和炎症的因素,这是TME的高度特征。腺苷是一种免疫抑制代谢产物,在TME内部高水平产生。因此,在靶向肿瘤相关腺苷信号的各个方面以增强对恶性肿瘤的免疫反应(2)方面已经完成了显着工作(2)。缺氧,细胞更新增加以及CD39和CD73的表达是腺苷产生的基本因素。癌症免疫疗法中的腺苷途径阻断对癌症患者至关重要。靶向腺苷途径通常集中在免疫抑制腺苷的两个主要方面,这是通过(1)通过靶向CD73和CD39抑制TME中腺苷的产生,以及(2)通过靶向A 2A和2B受体(3)的腺苷信号的阻断。
近年来,细胞疗法为有希望的新药提供了理想的特性。间充质干细胞由于其固有特性(包括免疫调节,归巢能力和肿瘤tropism)而成为发展基因工程和药物输送策略的有希望的候选者。正在研究间充质干细胞的治疗潜力,以进行癌症治疗,炎症和纤维化疾病等。间充质干细胞由于其固有的归巢能力而是合成纳米颗粒的吸引人的细胞载体。在这篇综述中,我们全面讨论了间质干细胞的各种遗传和非遗传策略及其在药物递送,肿瘤治疗,免疫调节,组织再生和其他领域中的衍生物。此外,我们讨论了干细胞疗法的当前局限性以及临床翻译中的挑战,旨在确定重要的发展领域和潜在的未来方向。
新辅助化学免疫性疗法已彻底改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗策略,并确定可能对这种先进治疗的候选者具有重要的临床意义。目前的多机构研究旨在开发一种深度学习模型,以预测基于计算机断层扫描(CT)成像的NSCLC中对新辅助免疫疗法的病理完全反应(PCR),并进一步探讨了拟议的深度学习签名的生物学基础。在2019年1月至2023年9月,总共有248名接受新辅助免疫疗法的参与者在Ruijin医院,Ningbo Hwamei医院接受NSCLC的手术,然后在Ruijin医院进行NSCLC手术和Zunyi医科大学的后医院。在新辅助化学免疫性疗法之前的2周内进行了成像数据。鲁伊因医院的患者被分为培训集(n = 104)和6:4比率的验证集(n = 69),而宁波·霍马伊医院(Ningbo Hwamei Hospital)和祖尼医科大学(Zunyi)医科大学的其他参与者则是外部队列(n = 75)。在整个人群中,在29.4%(n = 73)的病例中获得了PCR。我们对PCR预测深度学习签名曲线下的区域(AUC)为0.775(95%的置信间隔[CI]:0.649-0.901)和0.743(95%CI:0.618-0.869)的验证集和外部队列中的0.5%(95%)(95%)(95%)(95%)(95%)。临床模型的0.689)和0.569(95%CI:0.454-0.683)。此外,较高的深度学习评分与微环境中细胞代谢途径和更多抗肿瘤免疫的上调相关。我们开发的深度学习模型能够预测NSCLC患者的新辅助化学免疫性疗法。
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结果:端口在整个队列中没有显着提高生存率,在SEER队列中,中位总生存期为38个月(p = 0.56),中国人群中的39个月(p = 0.75)。然而,在免疫疗法亚组中,中国队列表明,免疫疗法与港口的生存率显着改善(p = 0.044)。多数COX回归分析表明,患者50-59岁的患者(HR = 5.93,95%CI:1.67-21.06)和95%(95%),95%(HR CI:3.04-39.56)与年龄<50岁的患者相比,生存风险增加。此外,YPT3-4阶段患者的风险比YPT1-2阶段的患者更高(HR = 2.12,95%CI:1.14-3.93,P = 0.017)。在CT3-4分期中,观察到类似的趋势,R1/R2和无免疫疗法。淋巴结转移也显示出与生存风险的进行性关系,患者分类为YPN1(HR = 1.90),
1 po´ s-Gradual in Shic and Sau o of Sau,Rio Grande Do Sul of of Sau of Sau和Sau学院里奥里奥·格兰德(Rio Grande Do)的宗座天主教大学,巴西Porto Alegre,4号药品和药物化学系,埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),图宾根(Tübingen),5个社会和生活学院po´ s-Gradual in Shic and Sau o of Sau,Rio Grande Do Sul of of Sau of Sau和Sau学院里奥里奥·格兰德(Rio Grande Do)的宗座天主教大学,巴西Porto Alegre,4号药品和药物化学系,埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),图宾根(Tübingen),5个社会和生活学院po´ s-Gradual in Shic and Sau o of Sau,Rio Grande Do Sul of of Sau of Sau和Sau学院里奥里奥·格兰德(Rio Grande Do)的宗座天主教大学,巴西Porto Alegre,4号药品和药物化学系,埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),图宾根(Tübingen),5个社会和生活学院po´ s-Gradual in Shic and Sau o of Sau,Rio Grande Do Sul of of Sau of Sau和Sau学院里奥里奥·格兰德(Rio Grande Do)的宗座天主教大学,巴西Porto Alegre,4号药品和药物化学系,埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),埃伯哈德·卡尔斯(Eberhard Karls),图宾根(Tübingen),5个社会和生活学院
3.1 乳腺癌是英国最常见的癌症。激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌是最常见的亚型,约占所有乳腺癌的 70%。患者专家解释说,激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性的早期乳腺癌复发风险高,对生活质量有相当大的影响。初次诊断令人痛苦,对癌症复发的恐惧是患者及其家人压力和焦虑的常见原因。这是因为需要进一步治疗或可能进展为无法治愈的转移性疾病。对于患有 HER2 阴性疾病的人来说,治疗选择有限,并且伴有不良副作用,使得完成推荐的疗程变得困难。临床专家指出,30% 的早期乳腺癌患者在初次治疗后会复发。他们指出,某些临床和病理风险因素(如阳性淋巴结数量多、肿瘤大或肿瘤等级或生物标志物测量的高细胞增殖)会导致复发风险更高。手术后复发风险高的患者存在大量未满足的需求。患者和临床医生将非常重视靶向治疗以降低复发风险。委员会得出结论,激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者及其家属将欢迎一种降低复发风险的新型有效治疗方案。