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NINDS 国会辩护 FY2025
美国国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 的使命是寻求有关大脑和神经系统的基础知识，并利用这些知识减轻所有人的神经疾病负担。2025 年将是我们在神经科学研究领域处于领先地位的 75 周年，这是一个里程碑，也是我们庆祝成就并展望未来进步的机会。尽管神经系统的复杂性及其对损伤的敏感性带来了巨大的挑战，但数十年的基础、转化和临床研究已经为以前无法治愈的疾病带来了治疗方法，并带来了研究大脑发育和功能的新工具，涵盖从细胞到回路再到行为的各个层面。我们的成就给了我们希望，尽管需求仍然艰巨：神经系统疾病是全球致残的主要原因和第二大死亡原因，1 而且随着人口老龄化，中风和神经退行性疾病等疾病的影响将继续增长。为了满足这些需求，并在 NINDS 战略计划的指导下，我们正在投资创新和严谨的研究，培养一支强大而包容的研究队伍，并与我们的许多合作伙伴密切合作，包括有神经系统疾病经历的人士。 推动治疗神经系统疾病的新方法 当 NINDS 于 1950 年成立时，我们对中风知之甚少，医生对中风患者几乎无能为力。随着研究确定了高血压等可治疗的风险因素，中风死亡率开始下降，2在 1969 年至 2013 年间下降了 77%。另一项重大进展是溶栓药物组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)，这是第一个治疗急性缺血性中风的救命疗法。 NINDS 在 tPA 的成功中发挥了核心作用，3 资助了为其使用提供理论依据的早期研究，并领导了支持 1996 年美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的关键临床试验。NINDS 还发起了一场公共运动，以促进对中风的紧急治疗，并率先制定了快速患者评估和治疗方案，彻底改变了中风护理。这种推动中风护理的势头一直在持续，这得益于开发和应用新的脑成像方法和手术方法的研究。2016 年，通过我们的中风试验网络 (NIH StrokeNet) 进行的一项临床试验推动了治疗指南的更新，以扩大血管内血栓切除术 (EVT) 或手术血栓去除的使用。4 尽管取得了这些进展，但美国每年仍有近 80 万人中风，5 经过几十年的下降，中风死亡率近年来已趋于平稳，6 令人担忧
类固醇受体辅激活剂小分子“刺激剂...
中风是一种全球范围内普遍存在的疾病，是美国发病率最高的疾病之一，也是美国第五大死亡原因，其中急性缺血性中风 (AIS) 是最常见的病因（Goyal 等人，2016 年）。目前，FDA 批准的唯一治疗 AIS 的药物是组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)，它可以促进血凝块降解和再灌注。对于某些大血管闭塞患者，在 tPA 溶栓治疗的基础上加用机械血栓切除术 (MT) 已成为血运重建的标准治疗方法（Albers 等人，2018 年；Nogueira 等人，2018 年）。尽管如此，AIS 患者仍然面临着不可接受的高死亡和残疾风险（Albers 等人，2018 年；Nogueira 等人，2018 年），因此迫切需要其他疗法。再灌注的重点是恢复 AIS 后的血流，而神经保护是指可以减少缺血继发性脑损伤的策略，但这目前仍然是一个未满足的临床需求。虽然已经在动物实验和一些人体试验中探索了许多其他神经保护候选药物（Saver 等人，2015 年；Hill 等人，2020 年），但没有一种能够成功改善 AIS 的结果。尽管这些研究大多是阴性试验，但它们为如何设计未来的试验以获得更好的反应提供了宝贵的见解——具体来说，是通过影响多种损伤反应途径来理解缺血级联的复杂性的疗法。我们最近发现了一种名为 MCB-613 的类固醇受体辅激活剂 (SRC) 的小分子刺激剂 (Wang 等人，2015 年)，它通过直接保护心肌细胞、减轻免疫细胞浸润和减弱病理性成纤维细胞重塑来减少心肌梗死后的缺血性损伤 (Mullany 等人，2020 年)。虽然该研究结果对于心脏保护非常有希望，但我们认为这也是 AIS 后神经保护的主要候选药物，因为心脏和大脑在急性缺血性损伤后组织损伤的许多主要驱动因素方面是相同的，包括氧化应激和炎症。SRC 是一个核蛋白家族 (SRC-1、-2 和 -3)，它们普遍表达并是约 80% 所有基因转录所必需的 (Lanz 等人，2010 年)。因此，SRC 激活与多种细胞功能有关，包括细胞增殖、再生、免疫调节、抗氧化防御和血管生成 ( Lonard 和 O'Malley ，2007 年；Lanz 等人，2010 年)。自 27 年前发现 SRC 以来，我们的团队已经证明 SRC 是生长和修复的广泛组织者 ( Onate 等人，1995 年)。为了在损伤后实现最佳组织愈合，损伤反应需要强大的转录组反应和细胞重编程，包括协调基因表达程序。组织损伤后，SRC 通过协调各种基因表达程序来维持细胞稳态，包括抗氧化防御、细胞存活和血管生成（Lonard 和 O'Malley，2007 年；Chen X. 等，2010 年；Lanz 等，