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SUMOylation 抑制剂 TAK-981（subasumstat）与 5-阿扎胞苷在急性髓系白血病临床前模型中发挥协同作用
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RNA-Seq基因融合检测工具的荟萃分析
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月7日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.07.636955 doi：Biorxiv Preprint
氮胞苷诱导的表观遗传变异改善果实...
引言 在全球人口不断增长和气候变化的时代，粮食安全是人类生存和繁荣的主要目标之一 (Sekaran et al. , 2021)。作物改良是实现这一目标的核心战略之一。它包括提高产量和提高植物可食用部分的质量。事实证明，通过增加蛋白质和植物次生代谢物等必需成分的浓度来提高食品质量，对植物本身和食用这些植物的人类都有益 (Sahu et al. , 2022)。研究人员通过实验证实，作物改良与蛋白质含量提高之间存在相关性 (Chakraborty et al. , 2010; Zhang et al. , 2018a; Akbar et al. , 2023)。粳稻品种的蛋白质含量与氮和钾含量之间存在高度显著的正相关性 (Zhang et al. , 2018a)。同样，在
阿扎胞苷作为化疗的表观遗传启动对于新诊断的 KMT2A 重排急性淋巴细胞白血病婴儿来说是安全且耐受性良好的：儿童肿瘤组试验 AALL15P1
被诊断患有 KMT2A 重排 ( KMT2A -r) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的 1 岁以下婴儿，尽管接受了强化治疗，但仍面临无法缓解、复发和因白血病死亡的高风险。婴儿 KMT2A -r ALL 母细胞的特征是 DNA 高甲基化。临床前研究表明，DNA 甲基转移酶抑制剂的表观遗传启动会增加化疗的细胞毒性。儿童肿瘤学组试验 AALL15P1 测试了在第 6 天开始化疗之前立即进行 5 天阿扎胞苷治疗的安全性和耐受性，在四个诱导后化疗疗程中，适用于新诊断为 KMT2A -r ALL 的婴儿。治疗耐受性良好，31 名可评估患者中只有 2 名 (6.5%) 出现剂量限制性毒性。外周血单核细胞全基因组亚硫酸盐测序表明，在接受阿扎胞苷治疗 5 天后，87% 的样本的 DNA 甲基化降低。无事件生存率与之前对新诊断婴儿 ALL 的研究结果相似。阿扎胞苷是安全的，可降低 KMT2A -r ALL 婴儿外周血单核细胞的 DNA 甲基化，但加入阿扎胞苷以增强细胞毒性不会影响生存率。Clinicaltrials.gov 标识符：NCT02828358。
恶性疟原虫组氨酸富集蛋白 2 缺失的遗传特征及其对印度奥里萨邦疟疾干预的影响
摘要。通过恶性疟原虫 (P. falciparum) 富含组氨酸的蛋白质 2 (pfhrp2) 基因缺失而导致的诊断逃逸是全球消除疟疾工作的主要潜在障碍。我们调查了印度奥里萨邦 15 个疟疾流行村 pfhrp2 基因缺失的流行情况，并模拟了它们对正在进行的国内疟疾干预计划的影响。我们发现 61.6% 的亚潜伏性恶性疟原虫感染（即快速诊断测试 [RDT] 阴性和聚合酶链反应 [PCR] 阳性）有 pfhrp2 基因缺失，这些缺失主要位于外显子 2 区域（96.2%），并且主要在发热个体的样本中发现（82.6%）。在携带完整 pfhrp2 外显子 2 基因座的亚专利感染个体样本子集中，我们对 DNA 测序和蛋白质多样性特征进行了表征。我们的分析揭示了新的氨基酸重复基序（231 – 293 个氨基酸），这些变异重复序列与 RDT 1 /PCR 1 样本的重复序列不同。我们还在 pfhrp2 基因缺失的背景下评估了国家资助的大规模筛查和治疗干预。我们发现，与单独进行 RDT 治疗相比，大规模筛查和治疗结合其他干预措施（例如分发长效杀虫蚊帐、室内滞留喷洒）降低了携带 pfhrp2 缺失的恶性疟原虫（调整后的相对风险比 [aRRR] = 0.3；95% CI = 0.1 – 1.0）和携带完整 pfhrp2 基因的恶性疟原虫（aRRR = 0.4；95% CI = 0.2 – 1.1）的相对感染风险。总之，我们的研究结果强调，在印度朝着 2030 年消除疟疾的目标迈进之际，需要替代的诊断目标和工具。
自由基应变释放光催化合成氮杂环丁烷
四元环在药物研发中越来越受欢迎，这促使合成化学界改进和重新发明旧策略来制作这些结构。最近，应变释放概念已被用于构建复杂的架构。然而，尽管有许多策略可用于获取小碳环衍生物，但氮杂环丁烷的合成仍未得到充分开发。在这里，我们报告了一种光催化自由基策略，用于从氮杂双环[1.1.0]丁烷中获取密集功能化的氮杂环丁烷。该方案使用有机光敏剂，该光敏剂通过不同类型的磺酰亚胺精细控制关键的能量转移过程。氮杂双环[1.1.0]丁烷通过自由基应变释放过程拦截自由基中间体，从而只需一步即可获得双功能化的氮杂环丁烷。该自由基过程是通过光谱和光学技术以及密度泛函理论计算的结合揭示的。通过合成各种氮杂环丁烷目标物（包括塞来昔布和萘普生的衍生物）证明了该方法的有效性和通用性。
azacitidine和flt3抑制剂之间的协同作用和对抗
药物之间的协同相互作用可以使药物组合更有效。另外，它们可以允许使用较低的浓度，从而避免毒性或副作用不仅会引起不适，还可以降低总体生存率。在这里，我们研究了用于治疗急性髓样白血病（AML）的药物之间是否存在协同作用。Azacitidine是一种脱甲基化剂，用于治疗不适合侵略性化学疗法的AML患者。在AML患者中，FLT3基因中的激活突变很常见，在没有特定治疗的情况下，预后会更糟。flt3抑制剂。我们试图确定偶氮替丁与FLT3抑制剂（Gilteritinib，Quizartinib，LT-850-166，FN-1501或FFF-10101）的组合是否显示出协同或拮抗作用。为此，我们计算了从人AML细胞中实验的这些药物组合的剂量 - 反应矩阵，并随后使用新的共识评分算法分析了数据。结果表明，涉及非共价FLT3抑制剂的组合，包括两种临床批准的吉尔特替尼和Quizartinib的药物是对的。与共价抑制剂FF-10101的组合具有一定的浓度，观察到协同作用。
通过短暂的5-氮杂丁胺处理通过脱甲基化提高了软木橡树的再生和繁殖的体细胞胚胎产率
图1Q。SuberL.中的体细胞胚发生诱导的初始外观，SE过程的主要阶段及其细胞表征。（a）未成熟的二聚胚胎。（b）从未成熟的二聚胚胎中出现的胚胎肿块。（c）心形胚胎。（d）鱼雷胚胎。（e）早期共叶胚胎。（f）成熟的共叶胚。（g-j; g'-j'）甲苯胺蓝色截面的显微照片，用于一般结构可视化。（g-j）未成熟的二聚胚胎（g），前育质量质量（H），心形胚胎（I）和成熟的子叶叶叶牛胚胚（J）的全景。（g'-j'）在（g-j）平方表示的代表区域的更高放大倍率上的细节。（g'）细胞中未成熟的二聚胚胎，在SE诱导之前，具有高度空泡的细胞和小核。（H 0）PEM显示外围胚胎细胞簇。（i 0）在心形胚胎中发展表皮。（J'）具有棱柱细胞的子叶胚胎的表皮。bars表示：a = 1 cm; C，E，G，J =500μm; B =250μm; d = 1 mm; F = 3毫米; h，i =100μm; g'=20μm; J'=20μm。
sumoylation抑制剂tak-981（subasumstat）与急性髓样白血病的临床前模型中的5-氮杂丁胺协同作用
急性髓细胞性白血病（AML）是严重的血肿，预后衰退。翻译后的修饰Sumoylation在白血病发生和AML对疗法的反应中起关键作用。在这里，我们表明，在AML的各种临床前模型中，TAK-981（亚asumstat）是一种一流的Sumoylation抑制剂，具有有效的抗白血病活性。tak-981靶向AML细胞系和患者的爆炸细胞体外和体内的异种移植小鼠的体内靶向，对非造血细胞的毒性最小。此外，它与5-氮杂丁胺（AZA）协同作用，这是一种与Bcl-2抑制剂Venetoclax相结合的DNA-甲基化剂，以治疗不适合标准化学疗法的AML患者。有趣的是，至少在测试的模型中，TAK-981+AZA组合比AZA+venetoclax组合显示出更高的抗白血病活性。从机械上讲，TAK-981增强了由AZA诱导的转录重编程，促进细胞凋亡，细胞周期的改变和白血病细胞的分化。此外，TAK-981+AZA治疗诱导许多与炎症和免疫反应途径相关的基因。 特别是，这导致AML细胞分泌I型干扰素。 最后，TAK-981+AZA诱导自然杀手激活配体（MICA/B）和AML细胞表面上的粘附蛋白（ICAM-1）的表达。 一致地，TAK-981+AZA处理的AML细胞激活天然杀伤细胞并增加其细胞毒性活性。 用TAK-981靶向Sumoylation可能是使AML细胞对AZA敏感并降低其免疫渗透能力的有前途的策略。此外，TAK-981+AZA治疗诱导许多与炎症和免疫反应途径相关的基因。特别是，这导致AML细胞分泌I型干扰素。最后，TAK-981+AZA诱导自然杀手激活配体（MICA/B）和AML细胞表面上的粘附蛋白（ICAM-1）的表达。一致地，TAK-981+AZA处理的AML细胞激活天然杀伤细胞并增加其细胞毒性活性。用TAK-981靶向Sumoylation可能是使AML细胞对AZA敏感并降低其免疫渗透能力的有前途的策略。
复制周期定时确定噬菌体对胞苷脱氨酶毒素/抗毒素细菌防御系统的敏感性
毒素 - 抗毒素（TA）系统是细菌用来调节噬菌体防御等细菌过程的普遍存在的两基因基因座。在这里，我们演示了一种新型III型TA系统AVCID的机制，并激活了对噬菌体感染的抵抗力。系统的毒素（AVCD）是一种脱氧胞苷脱氨酶，将脱氧胞苷（DC）转化为脱氧尿苷（DU），而RNA抗毒素（AVCI）抑制AVCD活性。我们已经表明，AVCD在噬菌体感染时脱氨基核苷酸脱氨基核苷酸，但是激活AVCD的分子机械词是未知的。在这里我们表明，AVCD的激活是由噬菌体诱导的宿主转录抑制，导致不稳定AVCI的降解。AVCD激活和核苷酸耗竭不仅减少噬菌体复制，而且还增加了缺陷的噬菌体形成。令人惊讶的是，AVCID不抑制的T7等噬菌体的感染也导致AVCI RNA抗毒素降解和AVCD激活，这表明AVCI的耗竭不足以赋予对某些噬菌体的保护。相反，我们的结果支持像T5这样较长复制周期的噬菌体对AVCID介导的保护敏感，而像T7这样的复制周期较短的噬菌体具有抗性。