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靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。
肿瘤细胞如何超过人体的免疫系统
大多数免疫细胞在TME内获得肿瘤材料。（a）实验设计，以及从B16和B16 ZSG肿瘤分离的CD45+ TIL中ZSG荧光的代表性流式细胞仪分析。（b – d）总CD45+ TIL SCRNA-SEQ数据分析。（b）来自B16 ZSG肿瘤的总计（左），ZSG-（中）和ZSG+（右）TIL的SCRNA-SEQ数据的UMAP可视化。在括号中指示了分析的单细胞的数量。（c）重簇的单核细胞/巨噬细胞的UMAP图。（d）单核细胞（左）和巨噬细胞（中间）签名的UMAP图，在每个群集（右）中具有关键标记基因的重簇的单核细胞/巨噬细胞（右）。信用：免疫学领域（2023）。doi：10.3389/fimmu.2023.1272918
预后和预测因素
loe§家族妈妈czinoma污染2A§DCIS病中的内存2a§高BMI 2A高乳房密度2A§生长模式（临界 /固体与“固定” / Micropillary）2B§残留肿瘤相关的微疗法微疗法2B§Altactecture2B§Altactecture§（MOD）< / div。van nuys forecast index / mitoserate 2b § Palpables DCIS 2b § Er-, Her2+, Ki-67+ 2b § Scores: Oncotype DX Breast DCIS Score (12 genes), CCP (23 genes) § MSKCC Nomogram 2b § Dcisionrt 2b § Intrinsic subgroups (luminal a, b, b, b, b, b, B，B，B，B，B HER2+，三重负）2B§DCIS与侵入性癌相比，对侧MACA 2B2B§高tils Numbers 2B 的风险较高。van nuys forecast index / mitoserate 2b § Palpables DCIS 2b § Er-, Her2+, Ki-67+ 2b § Scores: Oncotype DX Breast DCIS Score (12 genes), CCP (23 genes) § MSKCC Nomogram 2b § Dcisionrt 2b § Intrinsic subgroups (luminal a, b, b, b, b, b, B，B，B，B，B HER2+，三重负）2B§DCIS与侵入性癌相比，对侧MACA 2B2B§高tils Numbers 2B
程序
并行海报焦点会议 1、3-5、7 第 1 场：免疫生物标志物的新见解 地点：221ABC 室 主持人：David Rimm，耶鲁大学 海报观看 7:00 – 7:30 PS1-01：肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 作为使用新辅助 KEYNOTE-522 方案治疗的早期三阴性乳腺癌 (TNBC) 不同患者群体中病理完全缓解 (pCR) 的预测标志物。Riya Albert，德克萨斯大学西南医学中心，德克萨斯州达拉斯 PS1-02：循环血液成分和基质肿瘤浸润淋巴细胞 (sTIL) 的种族差异对三阴性乳腺癌 (TNBC) 结果的影响。 Priyanka Sharma，堪萨斯大学医学中心，堪萨斯州，堪萨斯城 PS1-03：根据三级淋巴结构预测 HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗的预后和疗效。张克静，中南大学，长沙，中国 PS1-04：年轻乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和对新辅助化疗的反应。Megan Tesch，丹娜—法伯癌症研究所，马萨诸塞州，波士顿 PS1-05：与乳腺癌组织学免疫特征相关的基因组特征。Yoon Jin Cha，延世大学，首尔，韩国
durvalumab和tremelimumab在复发的小细胞肺癌中有或没有立体定向的身体放射治疗：一项随机II期研究
抽象背景免疫检查点阻滞（ICB）靶向程序性细胞死亡蛋白1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的蛋白质4在复发的小细胞肺癌（SCLC）中均具有适度的临床活性。我们进行了这项信号调查研究，以评估ICB在复发性SCLC中有或没有辐射的功效。Methods Patients with relapsed SCLC and ≤2 previous lines of therapy were randomized to (1) arm A: durvalumab (D) 1500 mg/tremelimumab (T) 75 mg (intravenously every 4 weeks without stereotactic body radiation therapy (SBRT)) or (2) arm B: immune-sensitizing SBRT to one selected tumor site (9 Gy × 3 fractions) followed by d/t。治疗一直持续到进展或最多12个月。该研究的共同主要终点是总反应率（ORR）和无进展生存率（PFS）。，我们评估了从现场作用活检中，评估了连续的外周血样品和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的循环淋巴细胞库作为药效标记。结果18名患者被随机分为A和B（n = 9）：中位年龄70岁； 41.2％的女性。中位PFS和ORR为2.1个月，ARM A和3.3个月的ARM B为28.6％。中位总生存期（OS）为2.8个月，在ARM B中为5.7个月（p = 0.3772）。在实体瘤的15个反应评估标准中D/ T±SBRT的综合疗效在两个臂上可评估的患者（可恢复）在13.3％的部分反应方面表现出最好的ORR，在26.6％的稳定疾病和60.0％的稳定疾病中均表现出稳定的疾病；总体PFS和OS的总中位数为2.76和3.9个月。最常见的不良事件是ARM A的1级疲劳（66％）和1级升高的淀粉酶（56％），ARM B中的1级疲劳和1级疲劳（56％）和疼痛（44％）。治疗后，活化的CD8（+）ICOS+ T细胞（p = 0.048）（p = 0.048）和幼稚的T细胞（p = 0.0454）在治疗后血液中的降低（p = 0.0454），以及大量的反应者tils中大量活化的CD8+ ICOS+ T细胞。结论有无SBRT的D/T组合是安全的，但在复发后的SCLC中没有足够的功效信号。外周血淋巴细胞的变化和tils与免疫学反应一致。
当前用于原发性和转移性脑肿瘤的免疫检查点抑制剂免疫疗法的景观
对调节免疫系统反应的途径的了解增加导致在淋巴细胞中发现了抑制性途径，这些途径可以吸毒以增加对癌细胞的T淋巴细胞的活性，从而有效地预示了癌症免疫疗法的新时代。第一个要发现的途径是通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的调节，T细胞上的表面受体在T细胞上的表面受体可抑制其功能，该蛋白在抗原呈递细胞中表达的配体时限制其功能（APCS）。在治疗上是由程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）介导的。pd-1是激活的T和B淋巴细胞上的表面受体，其信号在与APC和肿瘤细胞中表达的PD-L1和PD-L2配体结合后，可以使免疫耐受性（见图1）[1]。认可免疫检查点抑制剂的治疗性靶向临床利益，2018年诺贝尔医学奖分别授予詹姆斯·艾里森（James Allison）和塔苏克·霍霍（Tasuku Honjo），分别通过CTLA-4和PD-1发现了负面的免疫调节。ICI已被有效地针对多种实体瘤部署，截至迄今为止，批准了20多个癌症的适应症，并显示了不匹配修复突变的肿瘤的毯子指示[2]。对黑色素瘤和非小细胞肺癌的反应已经显着（在某些研究中，反应率分别高达60％和100％），ICI现在属于护理标准[3，4]。尽管有这些挑战性的事实，但多次评估ICI用于治疗中枢神经系统的肿瘤对所有癌症治疗方式构成了显着的治疗挑战，免疫疗法也不例外。在特殊的中枢神经系统（CNS）的免疫特性环境中，有利于免疫抑制的微环境，（i）（i）减少了肿瘤造成的淋巴细胞（TILS）和（ii）巨噬细胞过度肥大的肿瘤造成的淋巴细胞（TILS），具有免疫性的巨噬细胞。在大多数原发性肿瘤中存在相对较低的肿瘤突变负担，新抗原的产量有限[6]，并且血脑屏障施加的接近限制[7]是要面对的额外挑战。
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摘要背景癌症免疫学领域正在迅速朝着创新的治疗策略迈进，导致需要反映对癌症免疫反应的强大和预测性临床前平台。表征良好的临床前模型对于肿瘤学和免疫肿瘤空间中预测性生物标志物的发展至关重要。在当前的研究中，黄金标准临床前模型正在完善并与新的图像分析工具相结合以满足这些要求。方法在人源化/shi-scid/il-2rnull小鼠中传播了14个非小细胞肺癌患者衍生的异种移植模型（NSCLC PDX）面板。这些模型具有相关的表型和分子特征的全面表征，包括流式细胞术，免疫组织化学，组织学，整个外显子组测序和细胞因子分泌。的结果模型反映了热肿瘤（<5％的TIL）的热（> 5％肿瘤浸润淋巴细胞/TIL），其细胞因子谱，分子遗传像差，基质含量和程序性细胞死亡配体1个状态有显着差异。治疗实验包括抗细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4，抗编程细胞死亡1或单个小鼠试验格式中所有14个模型中其组合的组合显示出明显的性肿瘤生长响应和空间免疫细胞模式，这些模式通过计算机化的全面滑动图像的计算机化分析来监测。图像分析为首次定性评估PDX模型保留其原始人类捐助者的组织学特征的程度。结论通过计算病理学，免疫组织化学，流式细胞仪和蛋白质组学的结合，PDX模型在人性化的环境中进行了深层表型，从而可以对创新的临床前模型进行详尽的分析，并为免疫肿瘤学药物的转化生物标志物开发开发转换生物标志物。