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造血TET2失活增强了对检查点阻滞剂免疫疗法的反应
和DKFZ-ZMBH联盟，德国海德堡69120 *这些作者同样为这项工作做出了贡献。＃与robert.vanner@uhn.ca，john.dick@uhn.ca利益冲突的信件：RJV和JED是专利“克隆造血症作为生物标志物”的共同发明者。J.E.D. 从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。 抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。 虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。 在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。 用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。 从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。 TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示J.E.D.从获得许可到Trillium Therapeutics Inc/Pfizer的专利获得收入，并获得了Celgene/BMS的商业研究赠款。抽象的体细胞突变灭活TET2是克隆造血的最常见驱动因素之一。虽然TET2失活与单核细胞衍生的炎症和改善的嵌合抗原受体-T细胞功能有关，但其对免疫疗法反应的影响尚不清楚。在我们的小鼠模型中，造血TET2突变增强了免疫检查点阻滞（ICB）反应。用TET2突变增强了ICB反应所需的吞噬细胞，CD4和CD8 T细胞。从机械上讲，在TET2-突出肿瘤浸润的白细胞（TIL）中，ICB优先诱导抗肿瘤状态和与肿瘤进展相关的受限细胞态。TET2-突变的单核细胞激活了共刺激程序，而TET2突变T细胞显示
胃腺癌的免疫评分评估
卡纳塔克邦，马尼帕尔，576 104，印度 摘要 胃腺癌预后不佳，这促使人们探索新的评估方法。这项回顾性研究涉及 50 例胃切除术标本，以评估免疫评分系统 (IS) 作为免疫状态和预后预测指标。通过免疫组织化学测量 CD3+ 和 CD8+ 的 T 细胞密度。检查了与临床病理特征和生存时间的相关性。该研究没有揭示免疫评分、肿瘤特征和生存时间之间的显著相关性，这可能受疾病晚期和独特的胃癌微环境的影响。未来的研究，包括活检和数字软件，可能会更多地揭示胃癌中的 IS。本研究的手动免疫评分方法提供了一种实用且经济的方法来评估不同器官中肿瘤的免疫状态，特别是在可能指导新辅助治疗的初始诊断活检期间。未来，免疫评分有望在个性化免疫治疗领域发挥重要作用。关键词：胃腺癌、免疫评分、肿瘤浸润淋巴细胞、预后、免疫治疗、组织病理学、临床病理学特征。资助致谢：该项目由印度医学研究理事会 - 短期学生资助 (ICMR STS-2020)（参考编号：2020-04128）。*通讯作者：Saraswathy Sreeram 博士，印度卡斯特巴医学院病理学系副教授，曼格洛尔，马尼帕尔高等教育学院，卡纳塔克邦，马尼帕尔，576 104。电子邮件：swameeram@gmail.com 收讫日期：2024 年 10 月 22 日 接受日期：2024 年 10 月 26 日 DOI：https://doi.org/10.53555/AJBR.v27i3.3136 © 2024 作者。本文根据知识共享署名-非商业性使用 4.0 国际许可 (CC BY-NC 4.0) 发表，允许在任何媒体中进行非商业性的无限制使用、分发和复制，但必须提供以下声明。“本文已发表在《非洲生物医学研究杂志》上”简介：胃腺癌 (GC) 是全球第二大致命疾病，也是第四大常见癌症。它是一种非常具有侵袭性的癌症，影响广泛 [1][2]。它是印度 15 至 44 岁人群中第二大癌症相关死亡原因 [3]，通常在晚期临床阶段才被发现，预后不佳 [4]。最近的发展凸显了肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，即 CD8+ 细胞毒性 T 细胞在抗肿瘤免疫反应中的重要作用。[5][6]。TIL 的密度，特别是 CD3+/CD8+ T 细胞比率，
B细胞印记过继转移的CD8 + T细胞具有增强的肿瘤免疫力
摘要 背景 过继性 T 细胞转移 (ACT) 疗法可改善晚期恶性肿瘤患者的预后，然而许多个体因输入功能不佳或持久性的 T 细胞而复发。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂直接给患者使用时可以激发抗肿瘤 T 细胞反应，但这些反应往往与毒性同时出现。我们假设 TLR 激动剂可以在体外重新用于调节具有显著效力的 T 细胞，从而避免 TLR 相关毒性。 方法 在本研究中，我们调查了肿瘤特异性小鼠 CD8 + T 细胞和人类肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 在用 TLR9 激动剂 CpG 进行体外扩增时会受到怎样的影响。 结果 在此，我们揭示了一种使用 TLR 激活的 B 细胞逆转过继转移的 CD8 + T 细胞对肿瘤的耐受状态的新方法。我们重新利用了临床上常用的 TLR9 激动剂 CpG，以增强 ACT 扩增过程中的 T 细胞—B 细胞相互作用。从 CpG 处理的培养物中体外扩增的 T 细胞表现出强大的抗肿瘤功效和体内持久性。这种抗肿瘤功效是在没有体内施用 TLR 激动剂或其他高剂量白细胞介素 (IL)-2 佐剂或疫苗接种的情况下实现的，而这些通常是有效 ACT 治疗所必需的。CpG 条件化的 CD8 + T 细胞获得了独特的蛋白质组学特征，其特点是 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型和改变的代谢特征，所有这些都依赖于培养物中暂时存在的 B 细胞。同样，人类 TIL 也受益于体外使用 CpG 扩增，因为它们也具有 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型。 CpG 通过增强 B-T 细胞直接相互作用，促进具有特征表型和抗肿瘤能力的强效 CD8 + T 细胞的扩增。分离的 B 细胞还赋予 T 细胞 CpG 相关表型，并提高肿瘤免疫力，而无需培养中额外的抗原呈递细胞或其他免疫细胞的帮助。结论我们的研究结果展示了一种使用 TLR 激动剂改善免疫疗法的新方法，并揭示了 B 细胞在产生强效 CD8 + T 细胞疗法中的重要作用。我们的研究结果对晚期实体瘤的临床治疗具有直接意义。
第2阶段非随机临床试验
未知初级（杯）的抽象背景癌是一种具有少有治疗选择的攻击性罕见恶性肿瘤。缺乏有关杯赛中免疫检查点抑制剂的临床活性的数据。因此，我们评估了pembrolizumab（一种程序性细胞死亡-1抑制剂）对杯赛患者的疗效。方法该研究被设计为2期篮子试验，用于包括杯子在内的独立稀有肿瘤队列。在先前的全身治疗，性能状态0/1和可测量疾病中，实体瘤中的cup患者（recist v.1.1）符合条件。患者每21天静脉内接受pembrolizumab（200 mg）。29例患者在2016年8月至2020年6月之间接受了治疗。主要终点是每次免疫相关的再生27周（NPR-27）的非促进率（NPR）。键预先指定的二级终点已确认客观响应率（ORR），安全性，响应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对反应的生物标志物检查（程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILS））。在25例（有29名纳入）符合条件和可评估患者的结果中，有14名（56％）分化较差。患者在入学前接受了两条治疗的中位数。中位随访时间为27.3个月。NPR-27（28.0％（95％CI：12.1至49.4））。中位PFS和OS分别为4.1（95％CI：3.1至5.1）和11.3（95％CI：5.5至17.1）月。ORR为20.0％（95％CI：6.8至40.7），五名患者在14.7个月（95％CI：9.8至19.6）中获得了与免疫相关的部分反应。分别在19例（76％）和4（16％）患者中看到与治疗相关的不良事件和≥3级。一名（4％）患者患有3级免疫相关的急性肾脏损伤，需要停用治疗。PD-L1和TIL都不与NPR-27相关。阳性PD-L1染色（44.4％vs 6.3％; P = 0.040）和强烈的TIL浸润（44.4％vs 6.3％; P = 0.040）均与响应有关。pembrolizumab结论显示出可接受安全性cup的患者的疗效。试用注册号NCT02721732。
海报展示会 5 12 月 13 日星期五下午 12:30 – 2:00
P5-01-27：新生IV期乳腺癌患者外周血局部肿瘤浸润T细胞（TILs）与中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）的关系 Rie Sugihara P5-01-28：乳腺癌中NTRK3表达的综合分析 Jae-Ho Lee P5-01-29：三阴性乳腺癌新型抗原呈递检测方法的开发 Mei Li P5-01-30：催乳素通过CD44增强铁的摄取及其对乳腺癌转移的影响 Reagan Farrell P5-02-01：乳腺癌患者社区层面的困扰是否与淋巴水肿发生风险相关？ Priyanka Parmar P5-02-03：乳腺癌患者基因组图谱的种族差异及其与临床结果的关联 Arya Mariam Roy P5-02-04：预测 NIH K 乳腺肿瘤学奖获得者转向独立资助的因素 Jayasree Krishnan P5-02-05：OncotypeDx 分子检测与不同种族乳腺癌结果的关联 Reine Abou Zeidane P5-02-06：研究文化定制教育干预对癌症临床试验参与的影响 Anamaria Lopez P5-02-07：基于 MammaPrint 分数的乳腺癌结果种族差异 Reine Abou Zeidane P5-02-08：评估有无乳腺癌家族史的黑人成年人对医疗的不信任 Mya Roberson
KSQ-004：无偏对发现 SOCS1 和 Regnase-1 是最佳 CRISPR/Cas9 双重编辑组合，可增强体内 TIL 对固体的效力
结果：在 CRISPR 2 筛选中测试的 1200 多种组合中，Regnase-1/SOCS1 组合位居双编辑组合之首，与对照组相比，该组合增强了 T 细胞向肿瘤的浸润 >3500 倍。在检查点治疗难治性 B16F10 肺转移模型中进行的研究表明，Regnase-1/SOCS1 双编辑的 PMEL-TCR-Tg-T 细胞为对照组带来了显著的生存优势，显著延长了动物的中位生存期，从 21 天延长至 53 天。此外，从 B16-Ova 肿瘤中分离和扩增的 Regnase-1+SOCS1 编辑的小鼠 TIL 在重新输注到宿主体内后对肿瘤产生了完全控制，表明这种编辑组合可以使肿瘤经历的 TIL 恢复活力。为了将这些见解应用于治疗用途，我们发现了 KSQ-004，这是一种人类 Regnase-1/SOCS1 双编辑 CRISPR/Cas9 工程化 TIL (eTIL)。我们开发了从黑色素瘤和 NSCLC 肿瘤样本中制造 KSQ-004 的方法，eTIL 表现出与未编辑对照 TIL 相当的强劲扩增和活力，两个靶标均被敲除 90% 以上。重要的是，KSQ-004 在自体肿瘤刺激下产生了升高的 IFNɣ，并且在体外对肿瘤球体发挥了更大的控制作用。
肿瘤浸润淋巴细胞治疗管理和最佳实践专家共识指南
摘要 采用自体、体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 进行过继细胞疗法正在研究用于治疗实体肿瘤，并在临床试验中显示出强劲的反应。基于令人鼓舞的疗效、可容忍的安全性和中央制造工艺的进步，lifileucel 现在是第一个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 TIL 细胞治疗产品。为此，需要治疗管理和交付实践指导，以确保将这种方式成功整合到临床护理中。本综述包括由 TIL 工作组制定的有关 TIL 细胞治疗方案的临床和毒性管理指南，该工作组由国际公认的血液学家和肿瘤学家组成，具有 TIL 细胞治疗方面的专业知识，并涉及患者护理和操作方面。在潜在标准护理 TIL 使用的背景下，讨论了专家对患者管理的共识建议，包括患者资格、筛查测试以及 TIL 细胞疗法的临床和毒性管理，包括肿瘤组织获取手术、非清髓性淋巴细胞清除、TIL 输注和 IL-2 给药。这些建议为在 TIL 细胞治疗方案给药期间的最佳临床管理以及对后续毒性管理的识别提供了实用指南。这些指南侧重于参与这些患者护理的多学科医生、护士和利益相关者团队。
免疫细胞溶解活性和治疗策略
摘要：肿瘤内免疫细胞溶解活性（CYT），被计算为颗粒酶A（GZMA）（GZMA）的几何平均值（GZMA）和Perforin-1（PRF1）的表达，已成为癌症免疫疗法的关键因素，对患者预后和治疗康复的影响很大。免疫检查点路径，肿瘤微环境（TME）的组成，抗原表现和代谢途径调节Cyt。在这里，我们描述了可以评估Cyt的各种方法。使用流式细胞术或IMO组织化学对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的检测和分析提供了有关TME内免疫细胞群体的重要信息。基因表达分析和空间分析技术，例如多重免疫荧光和成像质量细胞仪，可以在TME的背景下研究CYT。我们讨论了CYT具有的重要临床意义，因为其升高与阳性临床结果和有利的预后有关。此外，CYT可以用作预后生物标志物，并有助于患者分层。通过针对它的不同方法改变CYT，为改善治疗反应提供了有希望的途径。总体而言，了解和调节Cyt对于改善癌症免疫疗法至关重要。对CYT的研究及其影响其因素的因素有可能改变癌症治疗并改善患者的预后。
双重受体T细胞通过增加对肿瘤抗原的识别来介导有效的抗肿瘤免疫反应
抽象背景发现，〜16％的T细胞自然共表达了两个T细胞受体（TCR）clonotypes促使研究双TCR细胞在免疫功能中的作用。使用TCRα-Reporter转基因小鼠的方法，使单个TCR和双TCR细胞明确鉴定，我们测试了双TCR细胞在针对免疫反应性合成性抗肿瘤的抗肿瘤免疫反应中的作用，以抗免疫 - 响应性合成性6727 Sarcoma和免疫抗性的B16F10 B16F10糖浆瘤。结果在这两种模型中肿瘤浸润细胞（TIL）中的双重TCR细胞在肿瘤浸润细胞（TIL）中均明确增加，这表明抗肿瘤反应中的选择性优势。表型和单细胞基因表达分析所鉴定的双TCR在有效的抗肿瘤反应过程中主要是主导，表明TIL室中有选择地增加了激活，并偏向效应子记忆表型。缺乏双重TCR细胞会损害对B16F10的免疫反应，而不是6727，这表明双重TCR细胞对免疫原性肿瘤的反应可能更具影响力。双重TCR细胞在体外表现出识别B16F10衍生的新抗原的优势，为其抗肿瘤反应性提供了机械基础。结论这些结果发现双重TCR细胞在保护性免疫功能中的作用未被识别，并将这些细胞及其TCR鉴定为抗肿瘤免疫疗法的潜在资源。
Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc 捷克共和国...
背景。肿瘤微环境是促进肿瘤生长和进展的重要介质。肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 是其中的重要组成部分，但肿瘤细胞会发展出逃避免疫系统作用的机制。免疫抑制机制相互协作，涉及免疫系统细胞、肿瘤微环境本身、趋化因子和细胞因子。在本研究中，我们检查了肿瘤组织中的 FOXP3+、IL-35+ 和 PD-L1+ 淋巴细胞，因为它们有助于某些肿瘤（包括黑色素瘤）的免疫抑制。这些细胞还与肿瘤进展、早期转移和预后有关。方法和结果。在本研究中，通过免疫组织化学检查了 95 例皮肤黑素瘤和 25 例黑素细胞痣作为对照组的 FOXP3+、IL-35+ 和 PD-L1+ 淋巴细胞。根据 TNM 分类，黑色素瘤分为四组：pT1（35）、pT2（21）、pT3（21）和 pT4（18）。PD-L1+ 淋巴细胞在 pT3 和 pT4 期黑色素瘤中富集，尤其是在病变周围（P<0.001）。FOXP3+ 淋巴细胞的数量与疾病分期呈正相关，尤其是在肿瘤中心（P<0.001）。同样，IL-35+ 淋巴细胞（P<0.001）也随肿瘤分期而富集。结论。本文表明，免疫抑制环境与黑色素瘤的分期成正比。最显著的变化发生在肿瘤周围，证实了肿瘤基质的异质性，这种异质性在更晚期的肿瘤中更为明显，并且可能导致这些周围区域的侵袭性更强。